EGFR耐药的困惑

发布时间:2018-09-28 浏览量:4358 次 来源:肺部小结节专家联合门诊

     肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,EGFR突变在我国肺腺癌人群占50%左右。这部分EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者接受TKI治疗的总有效率接近70%。目前同步放化疗仍然是局部晚期非小细胞肺癌(LA NSCLC)的标准治疗。由于肿瘤的高度适应性及易突变特点,EGFR-TKI耐药不可避免。因此,如何减少或者延缓耐药成为我们TKI使用过程中的最大的挑战。


同步放化疗仍是局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗


肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,EGFR突变在我国肺腺癌人群占50%左右。这部分EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者接受TKI治疗的总有效率接近70%。目前同步放化疗仍然是局部晚期非小细胞肺癌(LA NSCLC)的标准治疗。

SWOG0023和CALGB30106研究告诉我们对于非选择LA NSCLC患者,TKI联合同步放化疗并未带来生存获益,反而造成生存时间下降。对于EGFR突变患者,两项小样本研究发现TKI同步或者序贯放疗也许是个好的策略[1,2]。2018年Radiother Oncol一项纳入1475例IIIB~IV期NSCLC的研究发现TKI治疗有效的患者联合放疗能够降低38%的死亡风险[3]。于金明院士牵头的一项比较放疗同步EP或TKI用于EGFR突变LA NSCLC的II期研究也显示出放疗同步TKI的临床获益。TKI能否取代EGFR突变型LA NSCLC化疗的地位仍需更多数据支持。对于EGFR突变晚期NSCLC,TKI联合其他治疗手段的探索从未停止。今年ASCO的两项研究,NEJ026研究和JO25567研究探索了A+T模式在晚期EGFR突变NSCLC中的前景,A+T能延长PFS,是否能转化为生存获益仍需进一步数据。程颖教授牵头的JMIT研究显示化疗+TKI能够延长EGFR突变的晚期NSCLC[4]。今年发表的另一项NEJ009研究证实化疗+TKI能够改善EGFR突变的晚期NSCLC患者的生存(52.2月 vs. 38.8月)。对于寡转移的患者,周彩存教授一项回顾性分析发现一线TKI联合局部治疗手段能够带来生存获益,尤其肺部原发灶、脑转移和肾上腺转移者[5]



如何减少或延缓耐药成为TKI使用过程中最大的挑战


由于肿瘤的高度适应性及易突变特点,EGFR-TKI耐药几乎不可避免。大部分患者都会发生耐药。因此,如何减少或者延缓耐药成为TKI使用过程中最大的挑战。

TKI治疗失败模式可分为爆发进展、缓慢进展及局部进展。根据进展部位不同,我们又将TKI进展分为胸内进展、颅内进展和其它进展模式[12]。IMPRESS研究告诉我们TKI耐药后加用化疗并不增加疗效,反而降低了总生存时间[13]。最近Lung Cancer一项II期研究发现吉非替尼耐药以后,使用吉非替尼加培美曲塞的联合方案可以改善患者的生存期[14]。因此,对于缓慢进展者,低T790M丰度或无T790M突变者可以考虑TKI联合化疗。我们一项基础研究观察到了放射治疗能够减少/延缓T790M介导的EGFR-TKI耐药现象,对于局部进展患者联合放疗也许能够带来生存获益。与此同时,放疗带来的异位效应也引起我们的兴趣[15]。我们另一项研究揭示了外泌体可能参与异位效应的作用。据此,我们设计了“TKI治疗稳定/缓慢/局部进展患者放疗联合胸腺肽”的临床II期研究来观察异位效应,然而TKI治疗后SBRT的参与几乎很难观察到异位效应,联想到SWOG0023和CALGB30106研究的失败,我们猜测TKI治疗也许会损害机体的免疫功能,TKI联合免疫增强药物也许会成为下一个突破口。



许多中医中药具有多靶点抗肿瘤、抑制转移复发及免疫调节作用


中医中药一直是中国的宝贵财富,许多中医中药具有多靶点抗肿瘤、抑制转移复发及免疫调节的作用。我们发现细梗香草上具有增效减毒逆转TKI耐药的作用[16],以细梗香草为主的香草扶正合剂正在投入临床试验之中,前期取得了较好的效果。另外一个我们研究的中药提取物榄香烯也具有逆转TKI耐药的作用[17,18],目前已作为国家一类抗肿瘤新药上市。



预防性脑照射常用于小细胞肺癌的治疗中,在NSCLC的地位尚不明确


肺癌脑转移也是肺癌治疗中的困扰之一,尤其是EGFR突变的肺腺癌患者更易发生脑转移。TKI治疗后颅内失败发生在22%~33%之间,5年脑转移累积发生率可达60%。目前TKI脑转移的原因包括:①TKI治疗使患者生存期延长;②EGFR突变的肿瘤细胞脑转移潜能高;③肺腺癌脑转移的EGFR突变频率高;④血脑屏障可能致使颅内药物浓度过低;⑤脑转移肿瘤细胞克隆内在TKI治疗抵抗等。

预防性脑照射(PCI)常用于小细胞肺癌的治疗中,在NSCLC的地位尚不明确。近期发表在JCO的一项研究发现III期NSCLC患者加用PCI能够降低77%的有症状颅脑转移风险[19],但并未转化为生存获益。考虑到EGFR阳性患者具有高颅脑转移风险,我们设计了PIONEER研究探索PCI在EGFR突变型NSCLC中的作用。对于EGFR突变阳性脑转移者,TKI联合放疗是NSCLC患者颅内转移的有效治疗手段[20,21];而对于EGFR突变阴性脑转移者,目前TKI联合放疗并不是一个最优的选择[22]。三代TKI不仅能克服一代TKI耐药的问题,一线使用三代TKI也取得令人惊喜的效果。甚至对于脑转移者,AURA3和BLOOM两项研究显示出三代TKI对脑转移的巨大效果[23,24]


在三代TKI时代,放疗的时机,以及如何和TKI联合的问题更加值得探索。


朱鲁程编辑、马胜林教授审校

 


马胜林教授


杭州市第一人民医院集团,主任医师教授、博士生导师,杭州市第一人民医院集团管委会主任,浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院院长,浙江中医药大学第四临床医学院院长,浙江省医学科学院肺癌研究所所长,中国抗癌协会放疗专业委员会副主任委员,中国抗癌协会抗癌药物专业委员会候任主委,中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员,CSCO脑转移肿瘤专家委员会副主任委员,中华医学会放疗分会肿瘤热疗学组学组组长,浙江省医学会肿瘤分会 候任主委,浙江省抗癌协会放疗专业委员会主任委员,浙江省抗癌协会肺癌专业委员会候任主委。



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