正性肌力药在心源性休克中的应用

  综述目的：心源性休克是一个多因素和多样化的疾病，心肌的肌力调节是治疗的基石。虽然已发表的临床试验主要集中在心源性休克的药物治疗上，但对于心源性休克正性肌力药的使用仍缺乏既定的、被广泛接受的决策。

  最新发现：目前的综述包括心源性休克病理生理学、正性肌力药和血管加压剂的药效学。它强调了每种药物的适应症，潜在的不良反应，强调了特殊的考虑因素，并总结了最近的指南。

  总结：根据心源性休克的临床分期，提出了正性肌力药和血管升压药的使用建议以及它们的潜在组合。该建议在心源性休克的初期处理中具有一定的指导意义，但其潜在原因仍在研究当中。

关键词：心源性休克;正性肌力药;血管加压剂

  心源性休克是指由于心功能下降、心输出量减少进而导致器官低灌注和组织缺氧的一种临床综合征。心源性休克将是一种严重的血液动力学异常，其临床表现各异，从心跳前期状态到暴发性心衰不等。由于多年的临床试验和国际指南的不断更新，目前心源性休克的定义已从早年单纯的血液动力学定义演变为更实用的定义，即依靠简单的临床评估获得，即使在重症监护室之外也能得以实施。心源性休克的诊断标准之一是收缩压降低，具体标准为SBP小于90 mmHg至少持续30分钟，或需要机械或药物以维持SBP≥90 mmHg的目标。终末器官灌注不足临床表现通常为意识改变、末梢皮温下降、血清乳酸≥2 mmol /l和尿量减少(<30 ml / h)。血流动力学参数不是诊断心源性休克的直接标准，但在重症监护室中却常被用于评估心输出量减少情况(心衰指数(CI)≤2.2 l / min / m2，肺毛细血管楔压至少为15 mmHg)。

正性肌力药物在心源性休克的治疗中起着极其重要的作用，是目前临床上医院内心源性休克救治的一线药物。但由于药物的不良反应，我们推荐其应作为短期治疗药物，而应避免长时间用药。在本篇文章中我们将回顾近期正性肌力药治疗心源性休克中的相关文献，并重点根据患者的个体差异性提出用药选择的建议。

  心源性休克的病理生理学机制不仅仅是严重心脏功能障碍导致严重的中枢和外周血流动力学损害的基本机制。心收缩力的急剧降低或恶化是导致心源性休克发生的起点。由于心肌收缩功能障碍、心输出量迅速下降、SBP严重降低，导致冠脉灌注不足及心肌缺血加重，从而进一步使心肌收缩功能障碍，形成自我延续的恶性循环。与严重的心肌收缩功能障碍平行的是，起初周围血管代偿性收缩以维持足够的灌注压;最终增加了心脏后负荷，进一步导致心肌收缩力下降，局部组织缺血加重、周围血管扩张，直至心源性休克发生。由于心源性休克主要的病理生理学机制是一种急性的心输出量严重降低的综合征，因此正性肌力药物是其治疗的关键部分;除此之外，近期有研究强调了促炎机制在心源性休克中的作用。各种途径的炎症反应机制在心源性休克中被激活，其通过炎性介质、分子和细胞因子的过度分泌，直接或间接作用于血管系统导致血管阻力降低，从而发展为难治性心源性休克和循环衰竭。由于心源性休克最终的发展为周围血管麻痹性扩张，因此在心源性休克中也需要使用升压药。所以，正性肌力药物和血管升压药都可能是治疗心源性休克的重要措施。

  心源性休克的正性肌力药领域的临床研究一直缺乏强有力的数据，这主要是因为在这一人群中设计和执行非活动治疗臂的试验很困难。因此，指南和共识文件中关于使用正性肌力药治疗心源性休克的建议主要依赖于对较小的非随机临床研究和专家意见数据的荟萃分析。在最近的ESC心力衰竭指南和其他欧洲国家推荐中，目前的共识是支持去甲肾上腺素和多巴酚丁胺作为心源性休克的一线治疗药物。然而，来自两个Cochrane数据库系统评价的最新数据未能证明任何药物与其他药物相比在死亡率方面的优越性，研究人员得出的结论是，药物的选择应该根据特定的患者特征高度个性化。心源性休克患者的高度异质性可能是导致该领域临床研究结果不确定的原因。根据目前的建议，尽管有足够的容量复苏(IIB类，LOE C类)，但有持续性外周低灌注体征和/或症状的低血压患者(SBP<90 mmHg)应使用正性肌力药和血管升压剂作为短期治疗(表2)。

  广泛用于心源性休克患者的正性肌力药和扩张剂根据其作用机制可分为三类：肾上腺素能激动剂、磷酸二酯酶III抑制剂和钙增敏剂。表1和表2显示了推荐剂量和最常使用的正性肌力药的主要特性。

  多巴酚丁胺主要通过作用于心肌细胞的β1肾上腺素能受体发挥正性肌力作用。除此之外，多巴酚丁胺还通过作用于平滑肌细胞的β2和α1肾上腺素能受体，导致血管扩张，从而降低后负荷，从而对血管系统的影响明显减弱。基于多巴酚丁胺的上述作用，人们可以从机械上理解它在心源性休克患者中的作用，特别是在心输出量显著下降的情况下。此外，已证明在心源性休克中，多巴酚丁胺可增加CI，降低乳酸和肺毛细血管楔压(PCAWP)，但代价是增加心率。因此，它被认为是大多数心源性休克的首选药物。然而，医生应该在很大程度上意识到它的不良反应，并应该尽可能短的治疗时间，因为长期使用它与增加死亡率、再次住院和住院死亡率、心律失常和嗜酸性心肌炎相关。最后，使用多巴酚丁胺的实际限制是，它在接受慢性阻滞的患者中可能效果不佳，其效力随着时间的推移而逐渐下降，这一现象被称为快速反应。

  米力农通过抑制磷酸二酯酶III(负责降解环磷酸腺苷(CAMP)的酶)从而增加细胞内cAMP的数量来增强心肌收缩力。CAMP含量增加导致蛋白激酶A介导的钙内流通道磷酸化增加，细胞内钙离子浓度升高，促进肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥联，从而增强心肌细胞的收缩性。因此，由于米力农的作用机制独立于β-肾上腺素能途径，它被认为是一种很有吸引力的正性肌力药，特别是在接受慢性β-受体阻滞剂治疗的心源性休克患者中。此外，米力农同时作用于血管床，促进cAMP合成，抑制血管平滑肌细胞肌球蛋白轻链的激活。通过这一作用，米力农引起外周动脉扩张，因此通常降低收缩压。米力农的中枢血流动力学效应包括增加CI和降低PCWP，而它已被证明对心源性休克患者的心率和乳酸水平有中性影响。与其他正性肌力药相似，米力农也被证明与不良的长期心血管效应有关。尤其是在OPTIME-CHF试验中，未证明米力农在降低中期死亡率或心力衰竭住院方面优于安慰剂，但它与心律失常和低血压的发生率增加有关。实际上，米力农可以作为多巴酚丁胺的替代品，用于接受慢性β-受体阻滞剂治疗的患者和SBP降低不严重(SBP 85-90 mmHg)的患者，同时使用血管收缩剂来抵消其外周血管舒张作用。

  根据其作用机制，左西孟旦是一种潜在的肌力调节剂，特别是对心源性休克患者。左西孟旦通过增加心肌肌钙蛋白C对细胞内钙离子浓度的敏感性而起作用，从而增强心肌收缩力。由于其对细胞内钙浓度的中性作用，左西孟旦似乎不会增加心肌的需氧量和消耗，也不会引起与其他经典肌力调节剂致心律失常相关的主要电解质漂移。因此，这些特性在心源性休克的高危人群中显得很有吸引力。此外，由于其活性代谢物的半衰期很长(7-9天)，左西孟旦在试图使患者摆脱正性肌力药时特别有用。左西孟旦在心源性休克治疗中的另一个吸引人的作用是其先前显示的抗炎特性。具体地说，它已被证明可以减少急性心力衰竭患者的炎症介质和氧化应激标志物。重要的是，其增强收缩的机制不涉及β-肾上腺素能途径，因此，与米力农类似，在长期接受β-受体阻滞剂治疗的心源性休克患者中，它比β-肾上腺素能药物更可取。由于左西孟旦能激活外周动脉血管平滑肌细胞的ATP敏感性钾通道，因此具有血管舒张作用。因此，在心源性休克患者中，左西孟旦与血管加压剂联合使用。

  左西孟旦已经在几个治疗急性心力衰竭的随机临床试验中被测试。早期研究(LIDO，Russlan)证明了它在改善血流动力学参数、死亡率和心力衰竭恶化方面优于多巴酚丁胺。然而，在随后的大型试验(Survive，REVERVE-II)中，早先有希望的结果没有被复制。在生存期试验中，AHF患者随机分为左西孟旦组和多巴酚丁胺组，6个月死亡率没有显著差异。此外，在REVIVE-II试验中，虽然左西孟旦被证明可以改善心力衰竭症状，但与安慰剂相比，它导致心律失常和低血压的发生率增加，但与死亡率没有任何关系。然而，目前还没有进行大规模的左旋咪唑治疗心源性休克患者的临床试验，目前有来自系统综述和荟萃分析的较小研究的系统综述和荟萃分析数据，以帮助我们了解其在心源性休克患者治疗中的可能作用。虽然左西孟旦已被证明可以改善心源性休克患者的血流动力学参数(包括增加CI、SvO2、降低左心室压力)，但这些改善并没有转化为与多巴酚丁胺相比的临床终点的改善，正如最近的Cochrane分析所证明的那样。因此，左西孟旦被广泛认为是一种二线肌力药，可用于选定的心源性休克患者，其中包括可归因于β-受体阻滞剂的低灌注患者。

  去甲肾上腺素是心源性休克的一种广泛使用的血管升压药，表现出正性变力作用。它作用于血管系统的α1肾上腺素能受体，从而发挥强大的升压作用，从而导致血压升高。此外，它刺激心肌细胞上的β1肾上腺素能受体，导致收缩力增强，但不会以显著增加心率为代价，这可能会导致氧耗增加。与多巴胺和肾上腺素等其他血管加压剂相比，去甲肾上腺素的这一特性使其成为管理心源性休克的有用药物。在心源性休克患者中，去甲肾上腺素通常与正性肌力药或血管扩张剂联合使用，以减轻后者的相对降压作用。正如下面讨论的，越来越多的数据支持去甲肾上腺素与其他血管增压药相比在AHF和心源性休克中的优越性，使其成为明确的一线药物。

  多巴胺根据其剂量调节心血管系统的多种受体：多巴胺能1型、多巴胺能2型、α1肾上腺素能和β1肾上腺素能受体。尽管它被认为对肾血管系统有良好的影响，但相比去甲肾上腺素没有数据支持它的使用。SOAP-II试验包括1679名休克患者，他们使用去甲肾上腺素作为一线血管升压剂。虽然两组死亡率相当，但包括心律失常在内的不良事件在多巴胺组中的发生率明显更高(24.1%比12.4%，P<0.001)。此外，在随后对SOAP-II进行的一项特别分析中，显示在心源性休克患者的亚组中，去甲肾上腺素优于多巴胺。

  肾上腺素是一种内源性儿茶酚胺，在正常剂量(>0.2 mg/kg/min)给药时，可刺激β1肾上腺素能和α1肾上腺素能受体，分别导致收缩和外周和肺血管收缩。然而，临床研究表明，在心源性休克患者中，肾上腺素不如去甲肾上腺素。详细地说，一位研究人员对心源性休克患者在多巴酚丁胺的基础上加用肾上腺素或去甲肾上腺素进行了比较。虽然这两种组合的血流动力学效果相似，但肾上腺素组的安全性明显较差，与去甲肾上腺素组相比，心律失常、乳酸酸中毒、胃灌注不足和心动过速的发生率更高。同一小组的另一项研究对57例急性心肌梗死继发心源性休克患者使用肾上腺素和去甲肾上腺素进行了比较(Optima CC)。就疗效终点而言，这两种药物具有类似的结果，均使CI和LVEF增加了相似的幅度。然而，两种方案的安全性有显著差异，肾上腺素组顽固性休克发生率明显高于去甲肾上腺素组(分别为27%和7%，P=0.008)，导致OPTIMA CC试验提前终止。最后，Leopold等人最近的一项个人患者数据荟萃分析。这包括2583名心源性休克患者，结果显示，接受肾上腺素治疗的患者死亡风险是其他药物治疗方案的三倍[OR(95%CI)，3.3(2.8-3.9)]。

  加压素通过与血管平滑肌细胞的G蛋白偶联的V1受体结合而起作用，导致细胞内钙内流增加，从而导致血管收缩。加压素不具有任何正性肌力作用，这在理论上使其在心源性休克中低于去甲肾上腺素，而在心源性休克中需要增加心输出量。此外，与去甲肾上腺素相比，加压素已被证明具有更不利的安全性。然而，由于其对肺动脉阻力和压力的中性作用，加压素似乎对以右心室衰竭为主的心源性休克患者更具吸引力。

  根据心源性休克的多面性和上述药理作用机制，潜在的肌力调节剂和血管加压剂的组合如图1所示。

  现有的正性肌力疗法与安全性相关，包括多种不良反应，特别是心律失常和增加的长期死亡率。然而，在出现更安全的新药物之前，目前使用的正性肌力药仍被广泛用作心源性休克的一线治疗。作为一般原则，正性肌力药应该在尽可能短的时间内以尽可能低的剂量使用，而它们的使用应该根据患者的血流动力学和临床状况进行仔细的调整，目的是在MAP和外周灌注恢复时停止使用。根据现有的数据，多巴酚丁胺和去甲肾上腺素是一线药物，而其他药物是为特定的患者群体保留的。需要具有更有利安全性的新分子，以及针对心源性休克患者群体的更高质量的研究，以努力为我们医疗系统中一些病情最严重的患者提供充分的护理。