ECMO抗凝新策略

翻译：吴承浩  编辑：刁孟元

在2019年冠状病毒疾病（COVID-19）危重患者中，COVID-19在某种程度上破坏了机体的氧合功能，这使得传统支持治疗效果不佳，需要升级为体外膜氧合(ECMO)支持。长期维持ECMO运转需要一种平衡的抗凝策略，以通过防止血栓沉积和避免过度抗凝导致的出血来维持ECMO运转——这对继发于由固有的高凝状态的COVID-19来说是一项复杂的任务。

比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂药物，在ECMO疗程中具有潜在的优势，包括它能够通过直接附着和抑制循环和纤维蛋白结合的凝血酶发挥作用。本文报道了一例成功应用比伐卢定抗凝策略，即超说明书连续输注比伐卢定治疗需要VV-ECMO 的因COVID-19引起的严重低氧和高碳呼吸衰竭。重要的是，在药代动力学稳定的情况下快速达到抗凝治疗强度，且患者在27天ECMO疗程中不需要任何其他干预。在COVID-19患者使用ECMO维持期间，比伐卢定可以作为维持全身系统性抗凝的一种潜在的选择，并以某种程度减少潜在病理生理状态的血栓形成前特性。

2019年，一种名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)的新型冠状病毒被确定为2019年冠状病毒病(COVID-19)的病因。严重COVID-19的病例所导致顽固性低氧血症，这是传统呼吸机治疗所不能解决的，需要为慎重筛选的病人提供体外膜氧合(ECMO)治疗。鉴于COVID-19症状持续时间较长，在此期间保持膜肺及管路功能的完整性需要一种精细的抗凝策略，以平衡预防血栓沉积的抗凝需求和避免出血。COVID-19患者常继发变现为固有高凝状态，实现这种协调是复杂的，会增加静脉和动脉血栓栓塞并发症的风险。

在ECMO中最经典的是使用普通肝素，因为它起效迅速，效用广泛，以及可用鱼精蛋白逆转。然而，肝素有其固有的局限性，易导致剂量敏感性的持续波动和肝素诱导的血小板减少(HIT)。直接凝血酶抑制剂（比伐卢定是其中的一种）能够短暂的抑制凝血酶，以减轻纤维蛋白原裂解为其活性形式。其次，它们可以通过直接附着和抑制循环和纤维蛋白结合凝血酶来发挥这种作用，因此在ECMO中具有潜在的优势。此外比伐卢定由于在很大程度上不依赖于器官清除而具有可靠的药代动力学。随着一些研究报告了比伐卢定能良好地平衡血栓形成和出血，越来越多的证据表明在ECOM期间使用比伐卢定的安全性。

 Case Report

一名65岁女性，既往史中有高血压和高脂血症，PCR检测证实为COVID-19，因低氧和高碳酸呼吸衰竭入院。在外院住院期间，她最初接受无创通气治疗。由于进展性低氧血症，她于住院第2天插管，并发严重皮下气肿和纵隔气肿，考虑气道损伤。她被转到笔者所在医院，考虑进行ECMO治疗。图1总结了重要的临床事件。

初始动脉血气显示二氧化碳分压正常，但氧合指数为76。考虑到低氧血症的程度（动脉氧分压48-76），支气管镜下试图证实可疑气管撕裂的尝试失败；呼吸顺应性差，气道压力升高（持续控制通气，潮气量260毫升，气道峰值压力40，呼气末正压14）；同时出现血流动力学不稳定，患者接受0.05μg/kg/min的去甲肾上腺素。考虑到这些发现和经胸超声心动图确认双心室功能正常，在住院第三天通过右股静脉（25-Fr）和右颈内静脉（17-Fr）行VV-ECMO。在ECMO过程中，ECMO血流维持在4-4.25L/min之间。随后的支气管镜检查显示没有气管损伤。在体外支持下，随着气道压力（峰值、平台压和驱动压力）的降低，她的皮下气肿在之后的72小时内有了明显改善。根据笔者所在医院的标准ECMO启动方案，在插管前立即给予初始剂量为100U/kg的普通肝素。在ECMO过程中的后续抗凝治疗包括持续输注比伐卢定，以维持目标活化部分凝血活酶时间（aPTT）60-80秒。在她的大部分ECMO过程中，aPTT维持在73到75秒之间（见图1）。表1提供了ECMO启动时的相关血液学实验室参数。在治疗性aPTT水平下，比伐卢定的剂量范围在0.15至0.25 mg/kg/h之间。她在给药过程中有2个稳定期，ECMO疗程的第一阶段需要剂量为0.25mg/kg/h，第二阶段在诊断为肠球菌菌血症后，需要的剂量为0.16 mg/kg/h以维持相同的aPTT水平。在住院第五天，增加剂量为81mg/d的阿司匹林。

在住院第18天，ECMO疗程中并发肠球菌菌血症。在住院第25天进行了气管造口术，随后在住院第30天时撤离ECMO，停止静脉滴注比伐卢定，每天3次皮下注射肝素5000u预防深静脉血栓形成。病人在住院第32天并发耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎。直到住院第35天病人都需要机械通气。病人的气管切开在住院第37天拔管，没有进一步的并发症。她接受了康复治疗，并在住院第46天以无需吸氧的状态出院回家。

重要的是，没有发现血栓或栓塞并发症的证据，包括拔管后四肢的多普勒超声均为阴性，肾肝功能正常，无神经功能缺损。其次，氧合器压力delta保持稳定，血浆游离血红蛋白在10.9至13.4毫克/分升（正常范围为0.0-15.2毫克/分升）。此外，在治疗过程中膜肺功能良好，氧合器或泵头没有发生故障，也没有证据表明氧合器性能下降。

讨论

COVID-19干扰凝血功能，使机体处于固有的高凝状态；实验室检查参数的紊乱（D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶原时间和aPTT的升高）；动静脉血栓栓塞疾病，尤其要注意的是关于微血栓的报告，这可能导致或加重低氧性呼吸衰竭。与COVID-19的作用叠加的是体外循环固有的血栓形成前性质，由接触相激活触发，在炎症期间增强，这就需要全身给药抗凝。最近报告指出， aPTT延长的发生率增加，这些病例中的大多数，狼疮抗凝物阳性。不过，这与出血倾向无关，事实上狼疮抗凝物可能偏向于血栓形成倾向，从而提示aPTT延长不能作为COVID-19患者抗凝治疗的禁忌。考虑到这些因素，一些已经发表的推荐中，建议靶向抗凝强度高于经典的抗凝强度，同时抗血小板药物对患有COVID-19的ECMO患者有潜在益处。

据笔者所知，这是首次报道在COVID-19的背景下的ECMO应用期间，使用直接凝血酶抑制剂维持抗凝的病例。在COVID-19的背景下，关于ECMO的已发表的证据仍然相对缺乏，在这一人群中完全没有抗凝治疗的报告。笔者的研究中心于2017年将比伐卢定作为成人和儿童ECMO的一线抗凝剂。因此，鉴于COVID-19的凝血酶原性质，对本文所述患者使用比伐卢定并不是一种新的选择策略。值得指出的是，肝素并不是该患者的禁忌，在ECMO开始时，肝素用于快速获得治疗性抗凝是笔者所在医院的标准做法，除使用禁忌症外（由于局部储存的比伐卢定快速蛋白水解导致绝对或相对停滞，由于aPTT基线可能虚假升高而出现抗磷脂综合征，以及过敏/不耐受），所有患者随后过渡到比伐卢定进行维持。

使用比伐卢定的一个潜在障碍是抗凝监测，已经提到的各种实验室检测，包括激活凝血时间、ecarin凝血时间、显色抗因子IIa分析和aPTT（最可靠的经验是使用aPTT），虽然不常见，但比伐卢定耐药被认为是继发于因子VIII或纤维蛋白原升高的疾病，有报道称，如果担心aPTT不准确，建议使用替代检测方法（ecarin凝血时间或显色抗因子IIa）。在笔者的中心，剂量调整依赖于源自ECMO患者的算法，该算法根据估计的肌酐清除率和aPTT监测进行调整。本文所述患者，使用了60-80秒的较高的aPTT靶点，这与非COVID-19型VV-ECMO患者有显著不同（作者中心的典型靶点是VV-ECMO患者40-60秒，V-A ECMO患者60-80秒）。D-二聚体的显著升高1584ng/mL，与COVID-19的血栓并发症有关，这更加使得我们选择用较高的aPTT靶点。此外，一旦证明有适当的止血和抗凝耐受性，为了减少血小板活化就可根据经验加入低剂量阿司匹林。加入使用阿司匹林对临床的影响尚不清楚。

ECMO通路是由异体材料构成的复杂管道系统，通常涂有抗凝剂（肝素），并包括一个具有大表面积的膜式氧合器。普通肝素因其起效快，应用广泛，以及与鱼精蛋白逆转作用的能力而成为ECMO支持患者持续抗凝治疗的主要药物。然而，肝素有其固有的局限性，包括需要通过辅助因子抗凝血酶III来介导其作用，不可预测的药代动力学需要频繁的剂量调整，以及肝素的高抗原性可能触发HIT。COVID-19可加重抗凝血酶III水平降低引起的肝素敏感性变化。

与肝素相比，直接凝血酶抑制剂具有许多药代动力学和药效学优势。比伐卢定是直接凝血酶抑制剂药物的一种，已被美国食品和药物管理局批准用于经皮冠状动脉介入治疗的成人患者的短期使用(术后4小时)。它是一种半合成的凝血酶二价抑制剂，可产生短暂的凝血酶抑制作用。在纤维蛋白原裂解为其活性形式的末端步骤中的短暂的凝血酶抑制作用，奠定了比伐卢定在中断一个在急性炎症状态下紊乱的重要体液调节过程的潜在作用。由于其在很大程度上不依赖于器官的代谢，在肾功能正常的病人中比伐卢定的半衰期很短，只有25分钟。与肝素相比，该药物报道的其他的好处包括抑制循环和凝血酶结合的能力，以及与HIT无关。

脓毒症和急性呼吸窘迫综合征，包括COVID-19，以大量凝血酶生产而导致促凝状态为特征。除了凝血酶对内皮屏障的直接作用外，随后纤维蛋白原裂解成纤维蛋白导致弥漫性肺泡和间质纤维蛋白沉积，从而形成微血栓。先天免疫系统和血小板之间的重要相互作用发生在内皮损伤的部位，其机制被凝血酶的作用上调。这一机制的描述强调了直接凝血酶抑制剂在患有COVID-19的ECMO患者中的另一个潜在的临床优势。

在过去的十年里，越来越多的证据证实了比伐卢定在机械循环支持中的安全性，新的数据显示血栓形成和出血之间有着更好的平衡。Ranucci等人发现，在一组心脏手术后VA-ECMO患者中，以比伐卢定为基础的抗凝剂降低了aPTT变异、失血量和输血需求。Pieri等人在5例VV-ECMO和5例VA-ECMO患者中再次发现，比伐卢定降低了剂量调整要求和治疗性超aPTT的发生率。在对32例ECMO患儿的回顾性研究中，Hamzah等人报道了使用比伐卢定抗凝治疗的患者出血事件减少。重要的是，在这项研究中发现比伐卢定尽管药物采购成本较高，但更具成本效益。在44例休克患者（92%VA-ECMO）队列中，Berei等人在血栓性事件或死亡率方面没有发现差异，但建议比伐卢定作为肝素方案的可行替代方案。

本文中描述的因COVID-19使用ECMO患者，用比伐卢定抗凝，在aPTT中表现出良好的稳定性，对剂量调整的要求很低。重要的是，在肠球菌菌血症的环境中，仅通过单一的超治疗性aPTT试验维持，就可以快速、持续地达到抗凝强度。止血恰当，无需输血，病人成功地脱离ECMO，没有血液系统并发症。此外，没有血栓，栓塞和循环并发症也是令人鼓舞的。当考虑到与COVID-19相关的额外血栓形成风险时，这一点得到了印证。近年来，随着越来越多的证据表明其安全性和优越性，比伐卢定应该考虑用于维持需要ECMO的COVID-19患者的抗凝。

总结

比伐卢定作为一种直接凝血酶抑制剂药物，在ECMO疗程中具有潜在优势，因为它能够通过直接附着和抑制循环和纤维蛋白结合的凝血酶发挥其作用，并且由于其在很大程度上不依赖于器官的清除而具有可靠的药代动力学。在本文报告的COVID-19阳性患者，连续输注比伐卢定成功地治疗了需要VV-ECMO的患者。该病例显示抗凝血治疗迅速，药代动力学稳定，剂量滴定相对容易。重要的是，在她27天的ECMO过程中，不需要任何包括氧合器更换或血栓清除的任何干预。在COVID-19流行期间，比伐卢定可以作为维持全身系统性抗凝的一种潜在的选择，并以某种程度减少潜在病理生理状态的血栓形成前特性。