ICU患者流感相关的肺曲霉菌病的回顾性研究和专家共识（上）

翻译：方杰       排版：杨靖

引言

    侵袭性肺曲霉菌病是一种广泛认识的可以感染免疫功能低下的个体的疾病，包括慢性中性粒细胞减少，遗传性中性粒细胞紊乱或T细胞缺陷，患者感染的风险依赖于患者的基础性疾病和正在接受的免疫抑制治疗的种类。感染侵袭性曲霉菌病的高风险人群包括因急性白血病密集接受化疗的患者，或者接受同种异体干细胞移植的受体发展成严重的移植物抗宿主病。对于这类人群，目前建议接受预防性抗真菌治疗。随着治疗方法的改变，新的高风险人群不断出现，例如接受伊布替尼治疗的患者。

    尽管在过去的四十年里，流感和侵袭性肺曲霉菌病的联系已经在单个案例里被注意到。近期的队列研究在ICU流感患者中发现了侵袭性肺曲霉菌病的新进展，包括流行病学，临床表现。表现为流感相关的肺曲霉菌病的患者可能有经典的欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）/真菌研究组教育与研究共同体（MSGERC）定义的宿主因素，但是有相当一部分患者被认为是在侵袭性肺曲霉菌的低风险组，甚至包括之前健康的个体。除此之外，临床和影像学表现经常是不典型的，不被认为是侵袭性真菌病。结果我们不能通过现有的共识，例如欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）/真菌研究组教育与研究共同体（MSGERC）的定义和ICU内侵袭性曲霉菌病患者的分类方法来对这些患者就行分类。因此，我们开始讨论当前对IAPA的流行病学、发病机制、诊断和管理的见解，并提出病例建议，以促进临床研究的同质性和可比性。

对象和方法

    专家小组由29名来自欧洲7个国家、美国和中国台湾的专家组成。为了确保随机性，参加者从不同的专业领域中选出：医学微生物学(PEV, KL, CL-F, TRR)，感染性疾病(BJAR, MB, TC, CJC, OAC, DRG, NAFJ, BJK, OL, MH-N, TFP,FLvdV),重症医学(EA, SB, PD, PW-LL, IM-L, JAS, LV, JW), 临床药理学(RJMB, RL, IS),公共卫生(TC)，和血液学(OAC, JM)。入选的参与者还具有侵袭性真菌疾病流行病学，诊断和管理方面的专门知识或者真菌疾病指南制定的专业知识。会议由PEV, RJMB, JW 和FLvdV 准备，诊断标准是由一系列非正式共识发展起来的。尽管没有一份系统的文献综述展示，各个领域的专家就流行病学，发病机制，诊断，和IAPA的治疗做了概述。在此之后，有一组允许每一个人发表自己观点的讨论，确保每一个人公平地参与决策。协商一致过程的目标是使小组达成普遍共识。陈述和初步讨论是在2019年4月份的一天在阿姆斯特丹举行的会议上进行的，并继续通过网络交流意见，直至达成共识。选择的框架包括宿主和危险因素，临床因素和真菌学证据，这和EORTC/MSGERC的标准以及AspICU的分类标准的框架相类似。一位医学作家做了会议内容的记录，并将其作为撰写手稿的来源。最初的手稿由PEV, BJAR, RJMB, JW 和FLvdV完成，并分发给专家讨论。专家们对手稿进行了审阅和讨论。最终的版本由此表决通过，会议的后勤准备工作由大会组织者r(Congress Care, s’Hertogenbosch, the Netherlands)负责，并得到了Pfizer (Pfizer B.V., Capelle aan den IJssel, the Netherlands).的资金支持。大会组织者和Pfizer对参与者的选择、选题、讨论、准备和对稿件内容的审批无影响。

专家共识

流感和IAPA的全球流行病学

    尽管因地理区域、季节和疫苗接种率等因素的不同，大约0.1%的流感患者需要住院治疗，其中5-10%需要ICU治疗。流感患者的死亡率为4%，而由此进入ICU治疗的患者的死亡率为20-25%。细菌重复感染很常见，占10-35%，主要是肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌。最近，荷兰-比利时多中心在7个研究所进行的为期7个流感季节的研究表明流感是IPA的一个独立危险因素。(调整优势比5.19,95%可信区间(CI) 2.63-10.26, p<0.001)。结果还显示，有IAPA的ICU患者90天死亡率几乎是无IAPA的ICU患者的两倍。51% 比28%，调整优势比1.87,95% CI 1.05-3.32)。IAPA最初被认为只与甲型流感/H1N1pdm09有关，但很明显，IAPA也与其他的甲型流感病毒和乙型流感病毒相关。从流感的诊断到IAPA的中间时间很短，通常在第5天。研究表明IAPA的比率在不同的国家有相当大的差异，荷兰、比利时和中国台湾的比率较高，但在其他国家和地区较低。还有一些我们不知道发病率（比如美国）。这些区域性差异的潜在原因与基础条件相关，包括暴露于皮质类固醇激素、环境因素(包括暴露于曲霉菌)、使用非培养为基础的曲霉菌诊断试验有关(例如半乳甘露聚糖(GM))和对IAPA认识的不同。尸检率非常低，导致许多国家严重误诊。可能导致IAPA发病率地区差异的其他因素包括流感疫苗接种率，不同国家的不同政策，以及使用奥司他韦或扎那米韦的流感抗病毒治疗策略的不同。每年接种疫苗可减少流感相关并发症(住院、ICU治疗、严重并发症、重复感染)，并改善移植受者和COPD患者的预后。

IAPA的发病机理

    在IAPA的发病机制和宿主免疫缺陷的研究中，被流感破坏的上皮细胞和由于流感或炎症状态导致的机体肺对真菌的免疫缺陷更有可能偏向于曲霉病，这与细菌的双重感染中的观察相类似。此外，尸检研究表明，在细支气管内存在孢子状的曲霉菌，并侵入肺组织。孢子形成可能导致高真菌负荷和疾病在肺内的传播，从而导致疾病迅速发展和广泛的肺损伤。IAPA涉及的其他因素包括皮质类固醇和神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦)的使用。最终，这些见解可能有助于识别有IAPA风险的患者，并设计有效的抗真菌和辅助免疫调节治疗策略。

IAPA的临床表现和诊断

    在一项回顾性研究中，2009年9月至2011年3月在比利时ICU住院的流感患者，40名患者中有9名(23%)患有IAPA。4例(44%)被确诊，尽管根据EORTC/MSGERC的共识，没有免疫缺陷被证实。从流感诊断到IAPA的平均时间为2天(范围0-4天)。所有IAPA患者BAL GM呈阳性，78%血清GM呈阳性，但无嗜中性粒细胞。89%的患者在BAL培养中有曲霉菌生长(几乎完全是烟曲霉菌)，55%的患者在支气管镜检查中观察到支气管内病变，可能提示侵入性气管支气管炎。BAL 和GM 类似的特征在其他两组队列研究中也被报道。因此，BAL取样是一项重要的诊断程序，因为血清GM可以是阴性的，痰/气管抽吸培养可以保持无菌。

    在中性粒细胞减少症患者影像学上提示侵袭性霉菌病的病变，如晕圈征，在危重症患者中通常不存在。然而，在一些IAPA患者中尸检证实气管曲霉性支气管炎，胸部CT显示支气管周围膨胀。气道侵袭性曲霉菌支气管炎的主要诊断线索是支气管镜下可见的上皮斑块、假膜或溃疡，但影像学特征可能不明显。流感患者肺部影像浸润的恶化通常归因于急性呼吸窘迫综合征或细菌性感染的进展，导致抗生素治疗的改变，而没有执行诊断程序。IAPA存活患者接受抗真菌治疗的时间比未接受抗真菌治疗的患者早(幸存者诊断为流感后2天，非幸存者为9天)，提示早期诊断和抗真菌治疗可能是重要的。最近，横向流动试验已经成为诊断IPA的一种替代方法,在血液病患者中表现总体良好。快速评估，30-45分钟内可获得结果，使这种测试对IAPA的管理和临床试验非常有吸引力。然而，横向流动试验尚未在ICU人群中得到验证。

    因流感而住进ICU的患者需要考虑IAPA，有迹象表明这些患者应进行早期BAL检查，以进行曲霉菌抗原检测、培养和镜检。检测阳性者需进行抗曲霉菌治疗，在高唑耐药率地区(>5%)，应通过PCR(阳性时进行培养)快速跟踪BAL流动样本进行唑耐药率检测。这样可在ICU入院后24-48小时内进行诊断评估并开始适当的抗真菌治疗。当患者在服用抗病毒药物和/或适当的抗生素时或在不可避免的情况下开始皮质类固醇治疗时，IAPA的诊断检查可能会重复。

探讨IAPA的临床表现和诊断

    如果病人因流感合并肺浸润而住进ICU，应考虑IAPA的诊断并适当地进行进一步的检查。理想情况下，这将包括侵袭性的顺序、血清GM测试、痰和/或气管抽吸的真菌培养、肺部CT、支气管镜观察大气道并获得BAL灌洗液进行GM测试和真菌和细菌培养。检测最适用于机械通气患者，但对未插管患者的诊断策略不太明确。高达50%的患者可能出现气管支气管炎，斑块和溃疡的存在可能被考虑列入IPA的定义。对支气管镜下看到的病变进行活检的策略可能会有所不同，主要是因为对ICU患者进行活检有出血风险的担忧。使用可塑刷也可以快速做出诊断。

     尽管血清GM阳性高度指示IA，在曲霉菌定植患者中，BAL GM也可呈阳性。因此，它对定植和侵袭性疾病没有绝对的区别。然而，很明显，它使侵入性疾病更有可能存在。

糖皮质激素的使用

    糖皮质激素不应该给流感患者使用，因为它们的使用可能增加IAPA的风险。最近一篇关于这个话题的Cochrane综述得出结论，在流感患者中使用皮质类激素会导致更坏的结果。然而，这些证据几乎完全是观察得来的。此外，由于各种原因，包括COPD加重或脓毒症等并发症，患者通常在ICU入院前或入院后的最初几天给予类固醇。调查显示，大约一半的医生还没有意识到IAPA，许多医生可能还不知道皮质类固醇的潜在缺点。当不可避免的使用皮质类固醇时，应进行更多的努力 (BAL灌洗液中GM检测，支气管镜检查或血清- d -葡聚糖试验)以排除或诊断IAPA。

IAPA抗真菌预防的基本原理

   在ICU合并流感肺炎患者IAPA率高的情况下，抗真菌预防策略可能是合适的，特别是IAPA通常发生在ICU入院后的早期。然而，目前还没有霉菌有效的抗真菌药物获准用于ICU患者IA的预防。泊沙康唑(Posaconazole, POS)预防可降低中性粒细胞减少的急性髓系白血病患者的IA的流行和异体移植术后移植物抗宿主病患者的IA流行。基于这一原理，有推测认为，预防使用POS可降低ICU患者IAPA的患病率。静脉注射(IV)POS预防，在 ICU对机械通气或口服制剂吸收不良的患者更加适合。静脉注射POS由于其酸度(pH值3.2)，应通过中央导管进行给药。

（未完待续）