促进合成代谢的睾酮制剂和结构化运动在促进ICU幸存者康复中的作用

翻译/总结：金光勇  校对：席绍松

危重疾病仍然是美国主要的公共卫生危机。目前，危重疾病每年影响570万美国人，每个美国人一生中平均预计有1.7次ICU入院。通过改进对ICU相关疾病和残疾的管理，可以实现高达10亿美元/高质量生命年的成本节约。ICU治疗的创新使脓毒症的住院死亡率逐年降低，最近的数据显示，超过90%的ICU患者存活在ICU。然而，生存是有代价的。ICU幸存者经常经历严重的残疾，通常是身体残疾，包括肌肉无力和功能障碍，可持续数年。ICU中的肌肉无力与通气延迟、ICU和住院时间延长、长期生存较差、身体功能和生活质量较差有关。这些相同的数据显示，许多ICU“幸存者”在接受ICU治疗后没有回到正常生活的家中，取而代之的是出院到康复环境中，在那里他们是否能恢复到有意义的生活质量尚不清楚。总而言之，这些身体功能受损被定义为ICU获得性虚弱(ICU-AW)或ICU后综合征(PICS)。虽然我们已经改进了治疗方法以提高危重疾病的初始存活率，但优化ICU治疗后的康复和存活率的挑战还没有得到有意义的解决。

危重疾病的特点是肌肉分解代谢，通过上调与全身炎症相关的蛋白水解途径，如脓毒症和与卧床休息相关的促炎细胞因子。这种急性分解代谢反应会导致体重的迅速减少、虚弱和身体功能的丧失。ICU-AW是通过手动肌力测试进行的临床诊断（报道其发生率为25-65%）。在目前的ICU护理标准下，分解代谢、高代谢和肌肉无力在危重疾病发作后往往持续较长时间，是延长身体残疾和缓慢康复过程的主要因素。

    最近的数据显示，ICU幸存者中有2/3(65%)遭受严重的功能限制和生活质量受损。另一项最近的研究显示，ICU患者(平均年龄：55岁)最有可能出院到急诊后护理机构，每个功能幸存者的费用高达350万美元。对不同人群的研究一致表明，ICU幸存者经历了肌肉无力、功能障碍和活动受限的沉重负担。事实上，最近的数据显示，在接受ICU治疗一年后，仅有50%的患者在接受ICU治疗后1年重返工作岗位，这是持续性功能受限的结果。患者日常生活活动能力也有困难，在危重病发病12个月后仅达到功能运动量的60-65%。最后，幸存者报告说，ICU治疗后的长期虚弱和功能丧失是他们经历过的最令人担忧的残疾。因此，问题出现了，我们是在创造幸存者，还是在制造受害者？作为回应，“ICU生存”和解决ICU幸存者生活质量和功能受损的问题被命名为本世纪“重症监护的决定性挑战”。美国国立卫生研究院和所有主要的ICU协会都建议优先研究ICU治疗后的生活质量问题。因此，一个重要的未得到满足的需求是完全明显的，应该会产生新的治疗方法的开发，以解决ICU幸存者面临的破坏性损伤，并在这一快速增长的人口中改善他们的功能结果。

    具有里程碑意义的Schweikert试验发现，机械通气的内科ICU患者在出院时的早期活动改善了身体功能。然而，这项试验没有追踪长期的生活质量结果。此外，这项研究还没有在更广泛的ICU人群(即包括外科ICU患者)中有意义地重复。不幸的是，最近(2018年)对ICU早期康复的荟萃分析无法得出结论，即ICU的早期锻炼是否能改善患者的肌力或ICU护理后的生活质量。此外，关于早期锻炼对身体功能的影响，结果好坏参半。在实际应用中，ICU康复的启动往往明显延迟，有时甚至在ICU入院后许多天才能开始。在仅有的三个检查过这个问题的随机对照试验中，在ICU开始康复的平均时间是在ICU入院后9天。一项大型的多点患病率研究显示，只有不到20%的ICU患者被动员下床。不幸的是，目前ICU延迟康复的常规护理标准对任何ICU-AW和生活质量结果的益处有限。正如最近对ICU后综合征(PICS)干预措施的综述所述，“在ICU入院几天后开始的康复干预的随机对照试验一般没有产生一致的益处证据”。此外，很少有研究检查ICU治疗后康复的效果。最近对这一有限证据的总结得出结论，没有足够的证据来确定在ICU出院后开始的基于运动的干预对功能、运动能力或生活质量的任何影响。不幸的是，任何研究都没有报道对生活质量的影响。总的来说，为了获得最佳利益，很明显康复应该在ICU早期开始，并在ICU出院后继续。这些数据表明，ICU锻炼和康复无法持续改善身体功能或生活质量。因此，尽管ICU出院后的一些早期结果有希望的信号，但似乎单靠ICU康复并不足以有效地解决ICU-AW问题，并改善接受ICU治疗的患者的功能和生活质量。

    目前的康复和运动干预无法有效地解决ICU患者的功能恢复和生存问题，一个主要的解释是在危重疾病中观察到的显著的持续分解代谢和合成抵抗，这种抵抗一直延续到ICU治疗之后。高水平的肌肉蛋白降解和持续的肌肉萎缩导致肌肉恢复受损与正在进行的分解代谢和不能利用可用的底物进行肌肉合成代谢和恢复密切相关。尽管提供了足够的营养和身体康复，但这种情况是已知会发生的。危重和受伤的患者每天可以减掉多达一公斤的瘦体重(LBM)。患者在ICU治疗后通常会恢复体重，但其中很大一部分是脂肪堆积，而不是功能性LBM增加。充足的营养供给对于ICU功能和LBM的恢复至关重要，可以减轻ICU患者的体重减轻程度，但这主要是通过获得额外的脂肪量来实现的。有趣的是，即使是积极的肠内喂养，如在烧伤的ICU患者中每天提供2-3g/kg的蛋白质，骨骼肌的损耗仍然持续存在。这种持续的高代谢和分解代谢，目前甚至连积极的营养和/或运动/康复干预都没有得到有意义的解决，似乎明显阻碍了肌肉质量和功能的恢复，并最终阻碍了ICU幸存者的有意义的“生存”。

危重疾病的特点是性腺类固醇生成显著减少，这是导致ICU中普遍观察到的分解代谢状态的重要原因。最初，这可能反映了急性疾病中出现的全球激素失调，并且通常与其他众所周知的激素(胰岛素、皮质醇)一起观察到。然而，急性疾病中持续的低睾酮血症(Low-T)有助于受损的恢复和康复，因为低T状态与疾病严重程度和存活率相关。住院期间发现的低体温与医院内和长期死亡率的增加有关，并且可以预测全因死亡率和心血管死亡率。在接受机械通气的ICU患者中，94.4%(总T)和100%(自由T)患者在第3天出现低T水平。在这项研究中，总T水平和游离T水平与呼吸机天数和ICU住院时间呈负相关。众所周知，低T水平在整个ICU住院期间和出院后都会持续存在。一项对ICU治疗后患者的研究显示，96%的患者在ICU出院后睾酮缺乏。因此，任何旨在减轻分解代谢和肌肉损失的干预措施都必须持续到ICU后阶段。

睾酮及其类似物结合康复运动对一系列疾病的临床结果和身体功能的好处已经被证明，尽管没有关于联合多模态干预的研究调查了ICU-AW风险最大的非烧伤危重患者的身体功能和肌肉结果。最近的一项荟萃分析显示，睾酮改善了心力衰竭患者的运动耐量。一项针对合成代谢的睾酮类似物诺龙与睾酮或安慰剂治疗HIV肌肉萎缩的随机试验显示，体重增加和生活质量得到改善。服用睾酮类似物的COPD患者也显示出肌肉功能和运动能力的改善。氧雄龙是一种更容易使用的口服合成代谢靶向睾酮类似物，已获得食品和药物管理局(FDA)的批准，可用于ICU和外科患者。虽然在非烧伤ICU患者中很少有研究支持这一适应症，但有两个小型试验单独检查了氧雄龙在外科和创伤人群中的基本临床结果。一项针对创伤患者的小规模试验在急性期ICU期间给予氧雄龙治疗，未发现死亡率或ICU住院时间的差异。另一项对机械通气时间延长(>7天)的患者进行的小型研究显示，氧雄龙组有延长机械通气天数的信号。在研究期间，两组的个体只接受了大约50%的卡路里/蛋白质输送，这限制了合成代谢剂造福患者的潜力。最后，氧雄龙在ICU期间开始使用较晚，仅在ICU期间使用，而不是在ICU出院后的关键期使用，此时更有可能出现足够的营养供应和肌肉质量的恢复。在这两项研究中，既没有描述康复干预，也没有收集肌肉/身体功能、生活质量，也没有进行直接的肌肉质量终点。

氧雄龙已经成功地应用于其他一系列环境中，以改善临床和功能结果。在严重烧伤中，许多试验显示了使用氧雄龙的益处，这是全世界烧伤中心的共同护理标准。最近的一项烧伤试验表明，在严重烧伤的儿童中，氧雄龙可以增加LBM、骨矿含量和肌肉力量。有趣的是，在这项研究中，仅通过营养治疗和标准日常护理康复/理疗组没有发现瘦体重恢复，这表明如果没有合成代谢刺激，营养和日常护理康复不足以恢复LBM。重要的是，在停用氧雄龙6个月后，氧雄龙的改善保持不变。其他研究表明，氧雄龙可降低严重烧伤患者的死亡率，通过提高蛋白质合成效率减少肌肉蛋白质分解代谢，并减少伤口愈合时间和体重减轻。在一项前瞻性、随机、多中心的研究中观察到烧伤患者的住院时间显著缩短。一项关键的试验还显示，氧雄龙的益处与年龄无关，因为老年人(平均年龄60岁)与年轻患者在减少住院时间和改善肌肉质量方面的益处相似。一项包含806名参与者的15项随机对照试验(RCT)的荟萃分析显示，氧雄龙在ICU治疗严重烧伤方面有显著益处，包括减少体重减轻、增加瘦身质量损失、减少氮损失、改善供体部位愈合时间、减少LOS，而不会增加感染、代谢率、高血糖或肝功能障碍。总体而言，这项系统综述表明，氧雄龙对危重烧伤患者是一种有效且耐受性良好的治疗方法。

    一个可能限制睾酮及其类似物在ICU中广泛使用的因素是担心睾酮与心血管和血栓栓塞事件的增加。两项大型研究消除了对这些潜在风险的担忧，其中包括一项43000人的受试者试验，显示睾酮缺乏的人，包括大多数接受睾酮治疗的ICU患者，与未接受治疗的人相比，全因心血管事件减少了33%，中风风险降低了28%。在对4736名睾酮缺乏的受试者进行的第二次试验中，与未接受治疗的个体相比，接受睾酮治疗的受试者的3年主要不良心血管事件(MACE)发生率降低了26%，死亡率降低了35%。在已知的心血管疾病患者中，未经治疗的低睾酮水平与较高的3年MACE和死亡率相关。因此，补充睾酮，即使是在先前存在的心血管/中风相关疾病中，似乎也不会导致不良事件的风险。事实上，补充睾丸素似乎可以降低低体温患者的心血管/中风风险。因此，我们认为治疗ICU患者普遍存在的睾酮缺乏症可能是一种解决方案，可以通过提供足够的营养来促进结构化康复运动的预期好处，并改善ICU护理后的功能、生活质量和康复。应对这一潜力的研究应该进行。

有关常用的睾酮和睾酮类似物的摘要，请参见表1。睾酮和睾酮类似物有两个主要属性：雄激素和合成代谢。不同的机制包括调节雄激素受体的表达，干扰糖皮质激素受体的表达，从而达到抗代谢和合成代谢的作用。靶向合成代谢睾酮类似物已经改变了睾酮结构以最大化合成代谢特性，同时试图消除/最小化不想要的雄激素效应。靶向合成睾酮制剂，如氧雄龙或诺龙，在肌肉恢复和合成代谢特性方面表现出显著更高的选择性，雄激素效应最小(合成代谢：雄激素活性比分别为12：1和13：1)。因此，对妇女产生包括芳香化和男性化效应在内的不良后果的可能性大大降低。

    在烧伤患者的研究中使用的典型成人剂量从我们的初步结果和之前关于烧伤和其他疾病的文献显示，每天两次，每次10毫克在改善肌肉力量、肌肉功能和临床结果方面是有效的。在大多数研究中，这是从入院后几天(通常在ICU入院后96小时内)开始给药，直到出院。诺龙，一种合成代谢特异性睾酮制剂，也已经发表在ICU患者的病例报告中，以解决ICU获得性虚弱。其他睾酮输送方法也可能有效，例如传统的肌肉注射睾酮(这是一种常见的门诊睾酮替代配方)，每2周给予200-400毫克的剂量。也可以使用睾酮贴片(典型剂量提供4毫克贴片)，尽管这在患有水肿和皮肤灌注改变的危重患者中通常不能被有效吸收，并且可能不足以纠正ICU患者中出现的严重缺陷。在观察到睾酮水平升高的情况下，根据整个睾酮水平的变化，护理对于确保有足够的睾酮替代是必不可少的。此外，应该监测每周一次的肝功能检查，尽管短期使用氧雄龙和睾酮引起的LFT升高相对较少。

针对独立身体功能所需的多个领域的干预措施，根据进展的目标里程碑单独定制，并延伸到住院期间，尚未在危重疾病患者中得到充分探索。一个潜在的令人感兴趣的模型是NIH资助的康复-心力衰竭试验(Clinicaltrails.govNCT02196038)中使用的模型，该试验对与危重疾病中发现的严重身体缺陷平行的心力衰竭患者实施多领域康复(MDR)。

       REHAB-HF MDR干预是一种经过验证的康复疗法的应用，它选择并整合了专门针对急性疾病引起的身体功能缺陷的康复疗法。干预的目标是通过使用可重复的、有针对性的运动来提高力量、平衡、活动和耐力这四个身体功能领域的功能表现，重要的是，要有特定的进步里程碑。康复过程中在每个身体功能领域花费的相对时间是根据患者的缺陷量身定做的。例如，平衡和功能活动能力较差的患者在干预的早期阶段花费更多的时间进行平衡和活动锻炼。或者，拥有足够平衡和活动能力的患者在整个疗程的大部分时间里都在进行耐力和加强训练。强化康复包括下肢功能强化练习(即闭合链式坐立、步进、小腿/脚趾抬高)。平衡康复包括静态练习，包括睁眼或闭眼逐渐缩小支撑底座，以及动态练习，包括从支撑底座内开始向前和向后伸展，并向支撑底座外侧进发。活动康复包括行走时的动态启动和停止，行走时改变方向，以及减速和加速步态。耐力康复以步行作为首选模式。一旦ICU患者可以自愿参与(即镇静后，生命体征稳定)，MDR干预将开始并持续到出院。

    必须确保提供足够的营养，以优化氧雄龙和运动干预的潜在益处。结构化的营养提供策略是成功实现这一目标的最佳策略，正如最近关于ICU和ICU后营养的综述中所描述的那样。另一种优秀的算法在最近发表的Effort试验中进行了描述。这项多中心随机试验研究了高营养风险的急性疾病住院患者，发现结构化营养算法可以在30天内显著降低死亡率和并发症。重要的是，ICU和出院后应采用营养算法，以显著提高恢复率和功能独立性(P<0.006)、30天时的EQ-5D生活质量(P=0.018)。因此，我们相信使用结构化喂养和长期研究所描述的营养策略应该能优化ICU中必要的营养输送。

    危重疾病会导致分解代谢状态，包括在住院期间持续存在的严重睾丸素缺乏症。这会导致持续性的肌肉无力、身体功能障碍和功能性生活质量受损。我们认为，将合成代谢制剂与早期运动、充足的营养相结合，是优化ICU幸存者肌肉质量/力量和身体功能所需的基本三位一体(见图1)。我们认为，如果我们希望最终改善“ICU存活率”，解决ICU幸存者ICU后生活质量受损的问题，并战胜本世纪“重症监护的决定性挑战”，那么所有三条关键途径(合成代谢、运动和营养)都必须在ICU康复干预中得到解决。