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急性脑卒中后神经源性肺水肿的研究进展与展望

发布时间:2020-09-15 浏览量:13925次 来源:杭州市第一人民医院

  翻译/总结:吴承浩   校对:席绍松

摘要

急性脑卒中后神经源性肺水肿(NPE)是一种急性呼吸窘迫综合征(ARDS),其临床特征包括急性发作、明显的肺间质积液和快速消退。NPE的病理过程主要是交感神经的刺激和儿茶酚胺的突然释放所引起的阻力血管收缩。升高的系统阻力迫使液体进入肺循环,而肺循环过载导致肺毛细血管压力升高,进而损害肺泡毛细血管屏障。肺泡毛细血管屏障受损导致肺通气、血流灌注和氧合均紊乱。最终,NPE将导致卒中后患者的预后进一步恶化。目前,我们缺乏具体的生物学诊断指标和统一的诊断标准,这导致许多患者无法迅速被识别和/或准确诊断。没有任何药物对NPE有效。因此,了解如何通过识别危险因素来早期诊断NPE,以及如何采取适当的治疗措施来避免预后恶化是重要的研究目标。本文将从急性脑卒中后NPE的病理生理机制、病因、流行病学、临床诊断与早期预测、综合治疗策略、新药开发等方面阐述NPE的研究进展。我们也提出了自己的思考和展望。



 正文:



引言


神经源性肺水肿(NPE)是一种由中枢神经系统(CNS)损伤引起的急性呼吸窘迫综合征(ARDS),以急性发作和肺间质液体大量积聚为特征。大多数患者在中枢神经系统损伤后4小时内急性发作或延迟至12-72小时发病。半数患者严重症状在发病后72小时内消失。

    肺水肿包括症状的不典型性和缺乏特殊的诊断标志物的特点,使其很难迅速重新认识和准确诊断(图1)。因此,临床医生往往更关注明显和严重的神经系统症状,而忽视了NPE。然而,如果不采取适当的干预措施,NPE有时对危重病人是致命的。在早期的研究中,对NPE的病理生理机制没有进行病因分类,对其临床诊断和治疗的分析缺乏信息性的细节。本文就急性脑卒中后NPE发生的相关病理生理机制进行综述,并着重介绍其临床应用进展。我们将阐述中风相关的病理生理机制、病因、流行病学、早期诊断、疾病预后评估、治疗策略设计、新药开发与应用。然后,通过对以往研究相关知识的分析,思考新的有效治疗方法,并提出相应的展望。

    



病原学与流行病学

      NPE的病因包括外伤性脑损伤(TBI)、癫痫和脑梗塞、颅内出血(ICH)、蛛网膜下腔出血(SAH)等。目前,NPE的临床诊断主要依靠临床医生的警觉性和主观判断,导致不同医疗团队报告的发病率差异在2%-42.9%之间。NPE常于不明死因的患者尸检时发现,如癫痫猝死(SUDEP)和TBI。本文通过对SUDEP病例的分析,发现326例中有233例(71%)出现肺水肿/充血。如此高的发病率警告我们,许多患者可能受到NPE的威胁。根据现有的有限的资料,危重病患者NPE的死亡率高达60%100%。脑卒中是NPE的病因之一,在人群中发病率很高,尤其是在低收入和中等收入国家,这些国家由于缺乏及时有效的治疗干预而死亡率更高。一些报道的继发于SAHNPE也提示我们,NPE可能是卒中患者诊断不良的重要原因。


病理生理机制

       

NPE的发病机制已得到一定程度的研究。主流理论之一是循环动力学理论,它关注的是由全身阻力增加引起的肺容量过载。另一种是肺血管通透性增加理论,其核心是肺血管通透性增加导致大量富含蛋白质的浆液性渗出。我们将详细说明其在神经系统、心血管系统和呼吸系统的发病机制(图2)。

神经系统

出血性卒中导致大量血液进入脑室腔,导致颅内压(ICP)迅速升高。这会导致脑干受压和延髓缺血;后者也可能是缺血性卒中引起的动脉缺血的结果。延髓是NPE的主要触发区。特别是延髓头端腹外侧区(RVLM)的刺激,可以触发交感神经系统释放大量儿茶酚胺,这些神经作用于全身所有系统。研究表明,NPE触发区的增强的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活和/或减弱γ-氨基丁酸(GABAA)受体抑制可能在该病理过程中促进交感神经激活。岛叶皮层(Ic)在自主神经系统的功能调节中起着至关重要的作用。右侧Ic主要控制交感神经系统而左侧Ic主要控制副交感神经系统的偏侧化理论支持了交感神经激活和NPE的发生与右岛叶梗死密切相关的观点。然而,关于左侧岛叶梗死患者NPE的病例报告表明,左Ic也可以通过某些未知机制影响交感神经。事实上,Ic损伤如何改变自主神经功能确实很复杂,因为不同的有害刺激对自主神经系统产生不同的影响。例如,Ic缺血会增加其他Ic和皮质下自主神经核心系统的活动,而机械和化学刺激会直接破坏中枢自主神经网络的激活。因此,自主神经系统对Ic损伤的特异性反应也依赖于卒中的亚型,无论是出血性(SAHICH)还是缺血性卒中。此外,由于交感神经过度激活而导致的Tako-Tsubo心肌病(TTC)也发现与Ic损伤有关,而其直接心肌损伤已被证实可能参与NPE。考虑到TTCNPE的病理生理机制具有高度相似性,我们需要在临床诊断和治疗中进一步探讨它们的共性。一些研究者认为SAH引起的迷走神经缺血会导致迷走神经轴突变性,参与交感神经-迷走神经失衡,这一过程与NPE的发病有关。在SAH动物模型中,星状神经节的数量与发病风险和NPE的严重程度呈正相关,这表明高密度的交感神经节是一个重要的危险因素,阻断相关神经节可延缓疾病的进展(在一定程度上)。此外,缺血诱导的活性氧(ROS)升高破坏血脑屏障(BBB),使小胶质细胞和星形胶质细胞分泌的各种体液因子进入循环,进而到达全身的组织和器官。


循环系统

目前来说,儿茶酚胺的暴发性释放是极其关键的,在整个病理生理过程中起着连接点的作用。在一项回顾性研究中,多元回归分析证实了去甲肾上腺素水平升高与NPE相关。此外,受试者操作特征曲线(ROC)显示血浆去甲肾上腺素预测NPE的阈值为2000pg/mL,曲线下面积(AUC)值、敏感性、特异性和p值分别为0.85,71%95%0.002。循环系统中高水平的儿茶酚胺不仅具有心肌毒性,而且能结合β2肾上腺素能受体(β2-ARs)转化为细胞内信号。激活的G蛋白(Gs)转化为抑制性G蛋白(Gi),导致心肌收缩功能减弱。此外,高水平儿茶酚胺与α-肾上腺素能受体(α-ARs)结合导致阻力血管收缩,使全身阻力增加,心输出量阻力增加,心室间隔缩短。这些效应导致心室顺应性降低和心力衰竭。由于肺循环与体循环之间的阻力差异,血液被迫进入肺,导致肺动脉压和肺毛细血管静水压升高。


呼吸系统

目前,NPE被认为是一种压力依赖性肺水肿。肺循环液体超负荷导致肺静脉及跨肺静脉毛细血管压力升高,肺毛细血管运动失衡。这反过来导致肺间质和肺泡液体增多,这是急性肺水肿的一个重要特征。肺毛细血管静水压升高也可引起肺泡内皮细胞脱落、肺泡壁损伤和毛细血管通透性增高。大量蛋白质可通过受损的肺泡毛细血管屏障渗透到肺泡间质和肺泡。上述所有机制共同发生,导致肺通气和血液灌注不匹配,导致氧合紊乱,并导致NPE症状。然而,肺血管通透性的增加并不能完全解释肺水肿的形成。肺静脉内皮细胞表面α-ARsβ-ARs的不平衡表达机制,以及循环血液中转运的白细胞介素1IL-1)、白细胞介素8IL-8)、白细胞介素6IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等调节因子参与了NPE的病理过程


临床诊断与鉴别

     NPE的临床表现包括呼吸困难、呼吸急促、心动过速、紫绀、粉红色泡沫痰、听诊时有湿啰音。血液检查显示低氧血症(PaO2/FiO2低于200 mmHg),轻度白细胞增多(WBC计数>10×109/L)。肺X线显示双侧肺纤维化,具有快速分辨的特点。如你所见,它的临床症状与许多心肺功能异常的疾病相似,在临床诊断过程中没有任何特殊的生物标志物(到目前为止)。由于严重的中枢神经系统损伤导致颅内压升高,危重脑卒中后的患者往往处于昏迷状态,需要生命支持治疗,这将不可避免地增加相关疾病的风险。吸入性肺炎、呼吸机相关性肺炎、通气性肺损伤、输血相关性肺损伤等临床症状与NPE相似,需要仔细鉴别。此外,由于卒中高发人群的心功能异常风险较高,再加上循环系统参与了NPE的发生,因此首先应用超声心动图排除心源性肺水肿。总之,区分NPE与其他常见的呼吸窘迫或ARDS病因,尤其是心脏因素是至关重要的。世界神经外科学会联合会(WFNS)评分为级和级,Hunt&Hess评分≥3级,血清脑钠肽(BNP)水平、血清乳酸水平、氧合指数降低程度与NPE的发病风险呈正相关。这些指标可能有助于NPE的诊断,但诊断的临界值和准确的诊断值需要在进一步的研究中加以证实。Chen等人发现心率变异性(HRV)和总功率(TP)及标准化低频率(LF%)等参数显著降低,经logistic多元回归模型分析,HRVNPE的独立危险因素,提示自发性蛛网膜下腔出血伴交感神经-迷走神经调节受到抑制的患者有较高的发生NPE的风险,这与交感神经过度活跃理论相矛盾。在本研究中,NPE患者的住院死亡率(56%)高于非NPE患者(12%),这与先前研究中有关CNS损伤患者预后不良的结论一致。我们推测中枢神经系统损伤作为应激反应确实会引起交感神经兴奋,但一些交感-迷走神经平衡受损或交感神经张力缺失的患者可能没有充分的反应,从而使平衡倾向于交感神经调节抑制。一项前瞻性队列研究表明,如果早期心电图(ECG)显示Q波或QS波以及非特异性STT波改变(NSSTTC),则无新旧心肌梗死的患者可能在24小时内发生NPENastasovic T等人发现NPE患者的心肌标志物(如肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶同工酶(CPK-MB)、肌红蛋白的平均值显著较高。多元回归分析显示肌钙蛋白I升高(>0.04ng/mL)和白细胞计数升高(>9.7×109/L)可以预测NPE。总之,HRVECG、血清心肌标志物异常定期评价心功能,有助于早期发现NPE。因此,NPE的诊断和治疗决策应该在充分了解心功能状态的基础上进行。建议使用经胸超声心动图(TTE)排除左室收缩功能不良,排除心源性因素。然而,老年患者、高血压、心脏病、吸烟、糖尿病、高脂血症等不仅是卒中的常见危险因素,也是心脏功能不全的危险因素。对于临床诊断来说,由于不同的神经因素导致的肺水肿是不可避免的。为了解决上述问题,一方面,寻找可用于诊断的高度特异的生物学指标仍然是至关重要的。另一方面,有必要通过一系列针对NPE与心源性肺水肿之间不同点的研究,进一步明确心率变异性、心电图、血清心肌标志物及其他相关指标的特征。这将包括动态变化特征和异常值变化的程度。在进一步收集、分析、分类和分级异常指标值的基础上,设计合适的评分量表,这或许有助于临床NPE的综合诊断。


临床治疗进展

原发性中枢神经系统损伤的治疗

脑卒中后患者往往需要急诊手术治疗其原发病灶,尤其是危重病人,往往面临严重的中枢神经系统损伤和NPE的双重打击。目前认为,治疗原发性中枢神经系统损伤和控制颅内压是非常重要的。如果病人的整体状况可以控制的话,NPE不应该被视为积极外科干预的障碍。近年来,破裂动脉瘤的血管内治疗十分流行,因为它比显微外科夹闭更快速、侵入性更小;后者因其有效性和安全性而在历史上盛行。Toshinar等人报道了12SAH患者接受早期血管内治疗和腰椎引流预后良好的NPE,因此,他们建议将早期血管内治疗作为伴有NPE的危重SAH的首选治疗方案。由于样本和受试者的局限性,需要对扩大样本和其他卒中类型的病例进行进一步研究,以提高结论的可靠性,并明确适合结论的人群。


循环血量的控制

控制循环血量可以减少肺容积负荷,有助于肺水肿的缓解,如应用血管活性药物、利尿剂和液体置换是常见的治疗方法。容量平衡的控制并不总是容易的,因为低循环容量有时虽然会减少肺水肿,但是会导致脑血管灌注不足,进而影响中枢神经系统功能的恢复。因此,我们需要尽可能全面地掌握患者的动态血流动力学变化数据。这将有助于循环容积的实时校正。肺超声是一种无创床边检查,有助于确定患者肺间质灌注的状态。另一种称为经肺热稀释技术(TPTD)可以在热稀释曲线的基础上提供几个血流动力学变量,如肺血管通透性指数(PVPI),这些曲线是通过向中心静脉循环注射冷盐水,然后测量血液温度变化而建立的。脉搏指数连续心输出量(PICCO)包括血管外肺水指数(EVLWI)、舒张末期容积指数(GEDVI)和胸内血容量指数(ITBVI)。这些参数有助于优化SAH NPE患者的液体管理的决策。动态PICCO靶向治疗不仅可以观察到TBINPE患者的治疗效果,而且可以改善SAH和患者的认知功能。总之,肺超声和PICCO都有助于监测患者的容积负荷状态,并有助于及时调整容量管理策略。


肺功能的保护和支持

机械通气是一种支持性治疗,主要目的是预防低氧血症和高碳酸血症。呼气末正压通气和呼气末正压通气是治疗呼气末正压通气的两种主要方式。研究结果表明,如果PEEP能维持在15 cm H2O以下,脑灌注压(CPP)将不会受到影响。此外,在蛛网膜下腔出血(SAH)重症患者中,当持续的脑脊液引流能够很好地应对颅内压升高时,控制性短暂高碳酸血症对迟发性脑缺血具有治疗潜力。因此,在有足够的通气支持的基础上,脑灌注可以维持在适当的水平,这是由于容量调节和血管收缩状态之间的平衡,后者受PaCO2的影响。过度换气是神经科患者常用的一种方法,可以降低颅内压升高或使紧张的大脑放松,但其对TBIICH患者神经系统预后的影响尚不清楚。体外膜肺氧合(ECMO)可以输送含氧量丰富的血液,为危重病人提供心肺支持。ECMO的主要机制是将静脉血输入体外氧合器,在体外氧合器内除去二氧化碳并加入氧气。

然而,由于ECMO需要使用抗凝药物,脑出血和蛛网膜下腔出血等出血风险显著增加。因此,临床医生在考虑使用ECMO治疗原发性中枢神经系统损伤继发性NPE时非常谨慎。有一例SAHECMO成功抢救NPE患者的病例,提示了ECMO对脑卒中后NPE患者的治疗价值。由于NPE的发病急、消退快等病理生理特点,患者有一个短暂的严重气体交换功能障碍期,在此期间需要肺支持治疗才能存活。近年来ECMO技术逐渐成熟,ECMO治疗中枢神经系统损伤的成功病例也有报道。因此,ECMO疗法是一种在综合评估患者病情的基础上挽救患者生命的选择。同时,有必要开展相关研究,以明确ECMO应用的患者类型和要求。如能解决绝对禁忌症与相对禁忌症的区分、用药时间点与持续时间、抗凝剂适应范围指标等临床问题,将进一步优化相关药物的使用标准。


纠正血流动力学紊乱

纠正血流动力学紊乱主要集中在两个方面。一方面,血管活性药物应用于降低全身阻力。另一方面,我们可以选择适当的强心剂来增强心脏收缩功能。多巴酚丁胺是一种高选择性β1受体激动剂,对心肌有正性肌力作用,可通过扩张血管降低外周阻力。到目前为止,已经有过用多巴酚丁胺治疗SAHNPE的病例。确定这种疗法是否有治疗效果引起了人们的极大兴趣。多巴酚丁胺治疗TBINPE危重患者的血液动力学功能参数和生存率显著改善,显示其治疗价值。左旋西孟旦不仅通过激活三磷酸腺苷敏感钾(KATP)通道促进血管扩张和发挥器官保护作用,还通过心肌肌钙蛋白C的钙致敏作用以及抗氧化、抗心肌细胞凋亡的作用来增强心肌收缩力,抗心肌梗塞。应用左西孟旦抢救脑外伤后NPE患者的成功病例报告,说明其对NPE所致中枢神经系统损伤的潜在治疗作用。乌司他丁是一种尿胰蛋白酶抑制剂(UTI),能抑制多种蛋白水解酶活性,稳定溶酶体膜,清除氧自由基,减弱体液反应。研究人员发现,服用乌司他丁的患者的内皮素-1ET-1)和TNF-α的水平低于对照组,这表明乌司他丁的作用包括抑制血管活性物质的释放和全身炎症反应综合征。因此,我们大胆地推测,多巴酚丁胺、左旋西门丹、乌司他丁等其他类似药物可能对急性脑卒中后NPE有积极作用。然而,由于在卒中后动物模型和人群中缺乏支持上述结论的直接证据,需要进行更多相关研究来证实。


改善肺毛细血管通透性

根据毛细血管通透性理论,肺泡毛细血管屏障在压力和血流等多种因素的作用下被破坏。大量富含蛋白质的液体渗漏到肺泡腔和肺间质。在此过程中渗透压会发生变化,单靠晶体渗透压,渗透压可能无法有效维持容量。首先,高分子量淀粉,如羟乙基淀粉(HES),由于其分子量大于内皮缺损的大小而不易渗漏,理论上是毛细血管渗漏患者的极好复苏液。此外,Andreas等人使用6%HES干预灌流模型小鼠,发现由于HES对细胞表面的糖萼具有保护作用,血管通透性得到改善。然而,HES在危重病患者中的临床应用由于其肾毒性的副作用而备受争议。一项回顾性分析表明,对于非创伤性SAH患者,HES治疗与急性肾损伤的发生之间没有发现显著相关性,这支持了HES的安全性。另一项体外实验发现,4%HES不仅显著增加紧密连接相关蛋白(TJ)(闭塞带-1[ZO-1]和闭塞素)的表达,而且抑制了细胞旁屏障的破坏,这有助于HES稳定血脑细胞屏障(BBB)的积极作用。考虑到脑血脑屏障的损伤也与脑卒中后NPE的病理生理机制有关,HES可能是治疗脑卒中后NPE患者的一个很好的选择。此外,大量研究表明,许多分子如连接蛋白40、骨桥蛋白(OPN)、ZO-1claudin-5、血管内皮生长因子(VEGF)和钙粘蛋白在血管屏障破坏过程中起着重要作用。此外,丙戊酸(VPA)、梓醇、右美托咪定、普通肝素(UFH)、乌司他丁等被发现有利于改善肺毛细血管通透性。关于毛细血管壁损伤与修复、浆液性渗出和蛋白渗漏的基础研究进展迅速,但这些研究成果大多是在动物模型上进行的。如何将这些基本成果转化为临床应用,是我们需要共同努力的关键。


药物试验的亚临床进展

在原发性脑损伤和NPE之间有一个时间窗。有趣的是,当受到急性脑损伤刺激时,人类的反应时间比实验动物长,这表明对实验动物只有部分作用的药物可能对人类有更好的干预效果。以前的动物研究表明,使用酚妥拉明阻断α受体治疗NPE的益处。在一个病例报告中进一步证实了这一点,在脑出血后NPE患者中观察到静脉注射酚妥拉明有显著的临床反应。Caspase-1抑制剂(N-Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-氯甲基酮,Ac-YVAD-CMK),选择性P2X嘌呤受体7P2×7R)拮抗剂(亮蓝GBBG),干扰素βIFN-β),选择性大麻素2型受体激动剂(JWH133)和褪黑素通过抗炎症、抗TJ分子降解、抗肺泡细胞凋亡等机制,对NPE有一定的保护作用。Ac-YVAD-CMK可通过显著抑制SAH诱导的白细胞介素-1βIL-1β)、Caspase-3TUNEL阳性肺组织的数量而预防NPE。抗凝血作用也是SAH大鼠模型中IFN-β积极作用的原因,它能有效地消除SAH诱导的肺粘附分子e-选择素、细胞间粘附分子(ICAM-1、血管细胞粘附分子(VCAM-1、大噬菌体抗体(MIP-1αMIP-2,细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子(CINC-1TNF-αBBGJWH133均可通过降低SAH大鼠成熟IL-β、髓过氧化物酶(MPO)、金属肽酶-9MMP9)的升高和提高TJ蛋白如ZO-1和闭塞素水平来改善NPE,这表明它们可以通过抑制呼吸和保护TJ蛋白来改善肺通透性,从而降低SAHNPE水平。此外,Chen等发现褪黑素可降低SAH引起的肺含水量、caspase-1p20IL-1βMPO、裂解caspase-3MMP9、肺组织凋亡指数等指标的升高,同时增加闭塞素和ZO-1。这一现象说明褪黑素通过减少炎症、抑制TJ分子的降解以及肺泡细胞的凋亡,对SAH诱导的NPE起到保护作用。由于交感神经过度激活在中枢神经系统损伤后的NPE中起主要作用,麻醉剂在阻断交感神经活动中的作用引起了人们的广泛关注。以前,鞘内注射利多卡因可预防急性颅内高压大鼠模型中的NPE,这可能是利多卡因介导的交感神经传导阻滞的结果。由于这种侵入性给药方式和局麻药的性质可能不是最佳选择,因此对中枢神经系统损伤后NPE中麻醉剂的研究正在不断发展和进步。异丙酚是一种静脉麻醉剂,它不仅能抑制交感神经血管收缩和降低动脉压力,而且能抑制平均动脉压(MAP)和颅内压(ICP)的升高。Zhang等人用异丙酚干预SAH模型小鼠,发现NPESAH模型小鼠谷氨酸/γ-氨基丁酸(Glu/GABA)比值升高。据推测,异丙酚通过激活GABAA受体降低Glu/GABA比值。换句话说,异丙酚通过调节兴奋性氨基酸(EAA)神经递质和抑制性氨基酸(IAA)神经递质之间的平衡来发挥其保护作用。七氟醚是一种吸入性麻醉剂,能减少儿茶酚胺的释放,上调抗凋亡因子的水平,稳定细胞表面离子通道,促进一氧化氮裂解酶的合成,拮抗兴奋性神经元受体,降低脑代谢率(CMR),增强缺血脑区的脑血流(CBF),抑制ROS和血流反应。七氟醚可以通过上述机制保护受损的中枢神经系统,因此,从理论上讲,七氟醚应该是治疗NPE的有效药物。这应该是未来基础和临床研究的重点。由于目前的亚临床研究主要集中在SAH模型小鼠上,为了增加证据量,还需要对其他脑卒中模型小鼠进行更多的研究。此外,对已应用于临床的药物应进行相关的临床试验。这将有助于更快地将获得的基本结果转化为临床应用(表1)。


结论

         NPE是脑卒中后患者的一个致命的临床并发症,其特点是急性发作,明显的肺间质积液,迅速消退,缺乏特定的症状和诊断标准。WFNS评分、血清BNP水平、HRVECG和血清心肌标志物可能有助于评估卒中后患者NPE的风险,尽管这些指标的诊断价值仍有待进一步研究。应用于NPE临床诊断的高灵敏度和特异性生物学指标尚未被确定。目前,治疗策略主要集中在治疗原发性病因、降低颅内压、控制肺容量超负荷,纠正血流动力学紊乱,改善肺毛细血管通透性。已有研究结果表明,多巴酚丁胺、酚妥拉明、左旋门丹、乌司他丁、七氟醚、褪黑素、Caspase-1抑制剂、选择性P2×7R拮抗剂、选择性CB2R激动剂、鞘内利多卡因、异丙酚对NPE有治疗作用。然而,目前的研究结果不能明确这些药物对脑卒中后NPE患者的治疗效果。因此,有必要开展更多的相关基础和临床研究,以帮助我们了解NPE的详细病理生理机制,并确定不同药物的治疗效果。为了收集更多有用的信息,我们可以优化药物的剂量和相容性,为相关临床应用奠定基础。








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