药物热--产生机理和临床判断

前面，和大家介绍了两个药物热病例，那么是什么原因导致药物热呢？我们要如何判断药物热呢？今天我继续给大家介绍一下。

药物热其实是很常见的药物不良反应，但是又是非常容易被误诊和漏诊的疾病。导致药物热的药物非常多，有很多也是临床经常使用的，但以抗菌素和抗肿瘤药物最为常见：

药物热的发生当然是与药物有关，但短则是药物使用后2小时即可发生，长则可以达到2年以上才出现，但无论如何，药物热的共同特点是停用药物后体温自行恢复正常。

上图是文献报告的药物热病例。

那么药物热的机制有哪些呢？概括一下，是以下几点：

首先，多种药物可以通过增加产热或者限制散热来干扰体温调节机制，例如左旋甲状腺素片可以增加代谢率，因此直接增加了产热。拟交感神经药物如可卡因、MDMA和安非他明能够作用于下丘脑（中枢体温调节中枢）而导致发热；MDMA还可以导致血清素的释放而引起发热；肾上腺素通过外周血管收缩减少散热而提高体温。那些具有抗胆碱能活性的药物如阿托品、吩噻嗪、丁酚苯能够控制汗腺分泌来减少热量丧失，从而引起药物相关的发热。特别需要注意的是，如果联合使用吩噻嗪和抗胆碱能药物会引发高热。我一直不理解西米替丁作为组胺受体（H2）阻断剂为什么会引起发热，查阅文献才知道原来下丘脑里也有H2受体，因此西米替丁可能是阻断下丘脑的H2受体导致发热。

其次，是药物使用相关的发热，这个稍微有点令人费解，它的定义是在使用药物的过程中能够直接导致发热反应。这里面的原因最常见是药物在生产环节被污染，导致致热源进入体内。这类药物最常见有抗菌素、化疗药物。

第三个是药物的药理作用导致的发热。所谓是药三分毒，当药物治病的同时也可能由于其特定的药物机制而导致发热。例如在治疗梅毒、钩端螺旋体病时在杀死大量病菌同时，由于病菌释放出大量内毒素而引起发热反应。而这种发热反应通常是在初始治疗后6-8小时出现。另一个典型的例子是抗肿瘤药物在杀死肿瘤细胞的同时，肿瘤细胞会释放出内源性致热原，这些致热原作用于下丘脑而引起发热。最后要介绍一下肝素和华法令这两种抗凝药物，看起来与发热风马牛不相及的药物导致发热可能是由于其诱发在封闭空间内出血导致血块释放致热原，这个应该算是间接的药理作用了。

第四类则是异质性反应。我们说人与人是不同的，对于一些“倒霉蛋”而言，那些对绝大多数人不会引起药物热的药物，应用到这些人身上却发生意想不到的反应。最典型的一个例子是恶性高热，这是麻醉科最为严重的不良反应，死亡率很高，但是发生率很低，大概是10万例手术才有一例。这类的麻醉药多以吸入麻醉药如氟烷和异氟烷引起，临床表现是高热（>41摄氏度）、肌肉僵硬、心动过速、心律失 常和低血压。机制是由于基因异常导致异常的钙离子释放进入肌肉的肌浆中，导致分解代谢反应极速增加而产生大量热量。

第五类也是最常见的是过敏反应，这种过敏反应也分为几个机制：

（1）药物或者降解产物可以当作完整的抗原或者半抗原，机体会对这类抗原或半抗原产生抗体，抗原和抗体结合后的复合物在血管里流动，会刺激粒细胞释放致热原导致发热。

（2）通过T细胞型淋巴细胞免疫反应，这种细胞免疫反应产生非致热原性的可溶性因子（淋巴因子）作用于血管和组织巨噬细胞产生和释放致热原。

发热的病理生理学机制

药物热的诊断关键是要发现可能的线索，也就是从临床特征来推测患者可能有药物热，然后通过停药观察来辅助判断。那么有哪些线索可以帮助我们判断是否有药物热呢？我觉得可以通过以下几条来推测：

（1）药物热的发生通常是在用药后7-10天发生；

（2）药物热是持续发热，而且多在用药后发热，所以多数患者是夜间发热；

（3）反复血尿培养阴性，没有细菌感染的证据；

（4）患者表现“不恰当的良好状态”，也就是虽然患者反复发热或者体温很高，但是患者自我感觉良好；

（4）相对缓脉，也就是患者的脉率与体温没有成比例的增高；

（5）CRP相对较低，也就是患者虽然发热，甚至高热，但是C反应蛋白增高不明显；

（6）最关键一点就是，药物停止使用后发热可以立即缓解。

药物热的处理并不复杂，主要就是停用可疑的药物，不过如果是使用多种药物时会比较麻烦一些，首先将最可疑的药物停用，同时按照奥卡姆剃刀原理（如非必要，勿增实体），停掉一切非必须使用的药物，代之以严密的观察。大多数患者会在48-72小时内体温恢复正常。