ACS Nano | 杭州市第一人民医院林能明教授团队和浙江大学高建青教授团队揭示仿中性粒细胞纳米载体调节免疫微环境增敏抗肿瘤化疗疗效的作用机制

近日，西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院林能明教授团队与浙江大学药学院高建青教授团队合作在ACS Nano（IF: 17.1，中科院1区）上发表了题为A Pluripotential Neutrophil-Mimic Nanovehicle Modulates Immune Microenvironment with Targeted Drug Delivery for Augmented Antitumor Chemotherapy的研究论文。

严重的毒副作用仍然是当前临床肿瘤化疗面临的主要挑战。肿瘤靶向药物递送系统是提高靶组织浓度、减少药物全身分布、克服化疗全身毒性的可靠解决方案。然而，另一方面，肿瘤免疫微环境异质性可促进肿瘤细胞耐受而降低化疗的疗效，其中，中性粒细胞扮演着重要角色。肿瘤细胞通过分泌的炎症因子吸引外周循环中的中性粒细胞，而被吸引的中性粒细胞沿着炎症因子的趋化梯度迁移，并通过细胞表面粘附分子之间的相互作用渗出血管屏障到达肿瘤微环境，成为肿瘤相关中性粒细胞（TANs），并主要呈现促肿瘤表型。其中，细胞膜在中性粒细胞炎症趋向和肿瘤组织浸润中起到关键作用。根据这些现象，本研究利用脂多糖刺激来活化中性粒细胞，并提取其细胞膜与脂质体嵌合得到一种仿中性粒细胞纳米载体（Neutrosome(L)）。Neutrosome(L)继承了中性粒细胞的肿瘤靶向能力，并能够穿透至肿瘤组织深部，显著提高所携载的顺铂在肿瘤组织的分布与累积。更重要的是，Neutrosome(L)可以借助中性粒细胞膜上丰富的细胞因子受体中和炎症因子并占据部分细胞结合位点，抑制中性粒细胞向肿瘤组织的浸润，从而增强顺铂的抗肿瘤疗效。因此，负载顺铂的Neutrosome(L)在荷瘤裸鼠上表现出显著的抗肿瘤作用，降低了全身药物毒性，并将荷瘤裸鼠的中位生存时间延长至64天，为抗肿瘤化疗提供了一种减毒增效的策略。

图1. 仿中性粒细胞纳米载体调节免疫微环境协同抗肿瘤化疗研究示意图

本研究提出了一种由活化的中性粒细胞膜结合脂质体组成的仿中性粒细胞纳米载体（Neutrosome(L)），不仅可以提高化疗药物顺铂在肿瘤组织中的分布，还可以抑制中性粒细胞在肿瘤组织中的浸润而调节免疫微环境，起到协同抗肿瘤治疗效果。本研究采用的仿中性粒细胞纳米递药系统，其制备方法和在抗肿瘤等领域中的应用已获国家发明专利的授权（ZL 202111042139.9）。

杭州市第一人民医院药学部/浙江省临床肿瘤药理与毒理学研究重点实验室吴佳禾主管药师/博士后和浙江大学药学院研究生马腾为本文共同第一作者，杭州市第一人民医院药学部/浙江省临床药理与毒理学研究重点实验室林能明教授和浙江大学药学院高建青教授为共同通讯作者，本论文在研究过程中还得到浙江大学附属第二医院许东航主任药师的帮助。吴佳禾主管药师，2020年博士毕业于浙江大学，同年入职杭州市第一人民医院，并作为杭州市第一人民医院/浙江大学共同培养的企业博士后（合作导师：林能明教授、高建青教授），2023年出站，主要研究方向为功能性纳米材料的设计、制备及用于肿瘤、细菌感染等疾病的临床转化应用研究，目前已在ACS Nano、Nano Today、ACS CentralScience、Small、Journalof Controlled Release等国际权威期刊发表论文28篇，其中15篇为第一（含共同）作者，授权国家发明专利3项，作为负责人承担国家及省部级项目3项，中性粒细胞纳米技术用于炎症相关疾病的治疗策略研究获得了浙江省医学会临床药学2022年度学术成果提名奖。该研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中国博士后科学基金、浙江省551卫生领军人才培养项目专项基金、浙江省/杭州市医学重点学科建设基金的资助。

原文阅读链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c12694