【重症风采】连载8 | ECMO更偏爱“真菌感染”吗？
翻译总结：王剑荣
写在前面
64岁男性，因“咳嗽发热伴呼吸困难9天”入院，此前一月有接触多年未使用陈旧性家具病史，后因“呼吸衰竭”转入我科，诊断考虑“变应性支气管肺曲霉病(ABPA)”。在高呼吸机参数条件下，氧合仍差，于昨日下午行V-V ECMO。
祝这位患者早期康复！
文献速读：
背景: ECMO患者是ICU病情最严重的病人，他们的特点是一般在使用广谱抗生素、有很多病原学可以侵入的位点，以及他们的免疫系统因为血液循环通路改变而受损。这些因素都是真菌感染的诱发因素，因此本文的目的是评估ECMO支持患者合并真菌感染的流行病学、危险因素、预后。
方法：利用ELSO登记的病例进行多中心回顾性研究，统计了数百个国际中心的数据。纳入所有2006年-2016年各种ECMO模式下确诊真菌感染或真菌培养阳性的成人病例。
结果：研究纳入了2129例（10.8%）有真菌感染或真菌定值患者。曲霉侵染（包括定值或感染）病例272例（1.4%），其中35.9%患者存活出院。念珠菌血源性感染患者245例（1.2%），35.9%病人存活。曲霉侵染的危险因素包括实体器官移植（OR1.83；p=0.008），呼吸支持（OR 2.75；p<0.001）,流感病毒感染（OR 2.48；P<0.001）.念珠菌菌血症患者的危险因素包括脓毒症（OR 1.60；p=0.005）和肾脏替代（OR 1.55；P=0.007）。在多因素分析中，曲霉侵染（OR 0.40；p<0.001）和念珠菌血症（OR 0.47；p<0.001）均为死亡的独立危险因素。
结论：ECMO支持病人的曲霉侵染和念珠菌血症的发病率并不比综合ICU其他病人高。两者都为死亡的独立危险因素。曲霉侵染与ECMO支持病人的呼吸支持、流感病毒感染显著相关。
引言
危重病人具有真菌感染的风险。ICU病原菌感染发病率中念珠菌排名第三，12%的ICU血流感染病原菌为念珠菌，院内念珠菌血流感染(Candida bloodstream infection CBSI)增加死亡率和致残率。侵袭性曲霉菌一般见于血液系统恶性肿瘤和复杂的免疫抑制，但是最近的证据表明ICU中也有相当一部分病人存在侵袭性曲霉菌感染，却没有传统的危险因素。既往研究表明ICU呼吸机支持病人中侵袭性曲霉菌发病率为1-2%，ARDS患者为8%，死于ARDS病人的尸检发现曲霉菌发病率为12.5%。ICU中非恶性肿瘤患者中分离出曲霉菌的患者死亡率达到86%。
最近20年来，ECMO的使用越来越多，目前已经作为心肺衰竭患者传统无效时的常规治疗。这些病人的疾病和血管介入一般认为可损伤免疫系统。深静脉导管、ECMO引流管、氧合器均可定植微生物。同时这些病人一般使用广谱抗生素治疗。这些因素都是真菌定植和感染的暴露因素。最近的数据报道ECMO的血流感染中真菌来源的占15%。澳大利亚中心报道的真菌CBSI发病率达6.4%。以上所有这些均为单中心研究，真菌感染发生率在每个ICU差别显著，与病人的类型、当地抗生素应用、抗真菌药物应用差异有关。缺乏确切的多中心数据。因此，本文的目的是通过国际间大规模多中心研究了解ECMO合并真菌感染和定植的流行病学，危险因素，预后的情况。
方法
研究利用ELSO注册的数据进行回顾性研究，纳入了2006年1月-2016年9月应用ECMO合并的真菌感染或者定植的患者。这些患者的识别是应用国际疾病分类（第九版）或者根据阳性的真菌培养。为了确定与曲霉菌感染（定植或感染）和念珠菌血流感染相关的因素，我们通过多变量logistic回归模型，p值小于0.20纳入，大于0.15排除。为了确定曲霉菌感染和CBSI是否为死亡的独立危险因素，我们也采用了多变量logistic回归模型，逐步回归模型使用相同的纳入和排除条件。通过1000个样本的验证了模型的正确性。
结果
1.在研究期间，共有19697名成人患者接受ELSOL登记。其中，有2129例真菌感染或真菌培养阳性，感染和定植的占10.8%（95% CI 10.4～11.2%）。平均年龄48.5岁。大多数（67.3%）患者接受ECMO呼吸支持，大多数（57.8%）用静脉-静脉ECMO（表1）。
有真菌的患者的总生存率与没有的患者的存活率没有显著差异（49.7%比48.7%，P＝0.559）。然而，在两个主要亚组的单因素分析中，发现了生存率的差异：曲霉菌病诊断或任何曲霉阳性培养的患者的生存率（35.7%；P＜0.001）和念珠菌血流感染患者的生存率（35.9%；P＜0.001）均低（图1）。
登记的曲霉菌病患者共272例，患病率为1.4%（95%可信区间1.2～1.5%），CBSI患者245例，患病率为1.4% 1.2%（95% CI 1.1～1.4%）（表2）。
除了血液中的念珠菌阳性，其他部位念珠菌阳性均不影响生存率
2.在多变量分析中，男性性别、血液系统恶性肿瘤、流感、实体器官移植和ECMO呼吸支持与曲霉菌感染的风险增加有关。体重增加，非病毒性肺炎，吸入性肺炎，急性呼吸窘迫综合征，急性呼吸衰竭与曲霉菌感染风险降低有关（表3）。
单因素分析显示，类固醇治疗与曲霉菌感染呈正相关（1.50，95%可信区间1）。07—2.10，P＝0.017），这一关联在多变量后向选择模型中没有达到统计意义。曲霉感染与慢性肺疾病、吸烟、肺结核或人类免疫缺陷病毒（HIV）之间无显著相关性。
高龄、体重增加、脓毒症和肾替代治疗（RRT）是CBSI的独立危险因素。尽管体重增加、非病毒性肺炎、主动脉内球囊反搏和体外循环与CBSI在后向选择模型中的风险相关，但这些关联不能通过验证（P＞0.05）（表4）。糖尿病、类固醇、股静脉置管、开腹手术和胰腺炎与CBSI没有显著的相关性。本文没有收集有关抗生素或肠外营养的信息。
曲霉菌感染（OR 0.40，P＜0.001）和CBSI（OR 0.47，P＜0.001）均与存活率下降有关，与设想一致。在多变量分析中，与预后不良相关的其他因素有：高龄、血液恶性肿瘤、急性肾损伤（AKI）、HIV、ARDS、脓毒症、一氧化氮、ECMO用于心脏支持和体外心肺复苏。然而，体重增加、吸入性肺炎、流感、实体器官移植、非病毒性肺炎和神经肌肉阻断剂与我们的存活率升高独立相关（表5）。与AKI、脓毒症和实体器官移植的相关性在验证中没有统计学意义
讨论
我们发现ELSO登记的患者真菌感染或定植的发生率为10.8%，其中包括1.3%的患者曲霉侵染和1.2%的CBSI患者。这些患者的发病率低于一般机械通气的、长期留置导管和ICU住院时间一般超过1周的患者。曲霉侵染与引起免疫抑制的经典因素相关，如血液系统恶性肿瘤和实体器官移植，以及流感和ECMO呼吸支持。与此同时，CBSI也与典型的危险因素，如脓毒症和RRT相关。即使在调整多变量分析中的其他预测因素之后，任何曲霉侵染的患者的存活率（37.5%OR 0.41）都显著低于其他的ELSO人群。与此类似的CBSI与生存率低（35.9%，OR 0.47）独立相关。
据报道，在ICU超过7天的停留时间的患者真菌阳性的患病率高达59.7%，远高于我们的队列。但ELSO登记中的标本取样是如何由临床医生酌情决定而不是系统地进行的，极有可能在许多患者中真菌感染未被发现，导致真菌定植和感染的总患病率以及特定感染的流行率的显著低估。此外，关于抗真菌药物管理的信息无法获得。在这些重症患者更加积极的使用抗真菌预防也可能导致真菌阳性率较低。
据报道，在内科ICU中曲霉的微生物或组织学证据的总患病率为6.9%，确诊的、拟诊的或可能的IA的联合患病率为5.8%。澳大利亚的ICU在2005至2011年间对他们的ECMO病例进行回顾，曲霉菌患病率为7.2%，与以上的数据接近。在ELSO登记中曲霉侵染的发生率要低得多。能解释本文曲霉侵袭率的偏低的原因可能：首先是呼吸道标本的显微镜检查和培养对IA的联合灵敏度只有50%。第二，在没有组织学的情况下，定植和感染之间的很难区分。由于ECMO病人全身抗凝、血小板和凝血因消耗和与体外循环相关的纤溶增加而处于高出血风险，因此这些患者很少进行组织活检。非中性粒细胞减少患者经常不显示IA的特征性放射学征象。此外，许多呼吸衰竭患者发展成为IA前胸部影像已经有异常。新的测试方法，如血清或支气管肺泡灌洗标本的半乳甘露聚糖和PCR的方法改进，提高了诊断IA的效率，然而，这些检验方法没有被收入我们的数据库。Blot等已经描述并验证了一种用于诊断危重病人曲霉菌病的诊断方法。然而，ELSO登记病人没有根据这些定义去收集所需的变量。此外，在危重患者下呼吸道的中分离的曲霉是被视为污染物或定植仍然存在争论。
Meersseman 等报告了无血液恶性肿瘤患者曲霉侵染的总生存率为20%。我们的病例存活率更高可能是由于ECMO患者虽然病症严重，但比一般ICU患者更年轻，合并症更少。与Meersseman 研究中的平均年龄为61岁和42%的慢性肺部疾病相比较，在ELSO登记中曲霉病患者的平均年龄为46岁，仅有8.5%的病人患有慢性肺部疾病。
在我们的研究中发现流感和曲霉菌阳性之间的强关联已经在之前其他病例系列和病例对照研究中描述过。据报告两者有29%～75%的共感染率。这种曲霉侵袭易感性增加的可能机制包括局部和全身效应。事实上，流感会导致气管和支气管炎，并损害正常纤毛功能。该病毒还损害细胞吞噬作用并诱导抗炎细胞因子产生，导致T细胞功能障碍和凋亡。
在最近的多中心队列研究中，综合ICU中常规 念珠菌血症的患病率范围从0.33%到0.69%。尽管我们研究的发病率比这个大型研究更高。在患有严重危重疾病和长期ICU住院时间的患者的人群研究中，我们预期的发生率要高得多。有报道在ICU停留时间超过7天的患者报告了3.3%的患病率。此外，在澳大利亚中心的ECMO病例的回顾性研究中CBSI的患病率为6.4%。与这些发现相一致的是：在氧合器中有7%的患者检测到酵母DNA。理论上，这应该在一定时候转化为真菌培养阳性，差异可以解释为采样不足或使用抗真菌预防指症的宽松。
相比之下，CBSI生存率比文献中所描述的严重得多。León等发现，在住院期超过7天的侵袭性念珠菌感染的危重患者总生存率为43.4%。其他研究者甚至在一般ICU人群中发现57-60%的生存率。ECMO患者的疾病严重程度可能高于这些人群。还有可能的是，植入物的存在使得根除念珠菌更难，类似于人工瓣膜心内膜炎。
全球各地众多情况不同的医院在参与ELSOL登记。这些中心收集他们的ECMO病例的数据。给我们的研究提供了很强的数据外部效度。然而，该研究的内在效度受到其回顾性研究的固有缺陷等多个因素的影响。例如，微生物取样是非系统的。这可能导致真菌感染的患病率低估。这也削弱了风险因素的分析，使他们高度容易受到观察者的偏倚。事实上，如果有因素增加临床医生怀疑就会增加真菌培养频率，导致真菌感染发现的风险增加。此外，混杂因素的数据不足，如抗真菌治疗和预防。如果在这些患者频繁地使用抗真菌治疗，可能降低了与危险因素的关联。这种不足可以在前瞻性研究中避免或最小化。
结论
ECMO患者似乎不比其他危重患者更容易发生真菌定植或感染。曲霉侵染和CBSI与生存率下降独立相关。CBSI死亡率高于ICU普通人群。曲霉侵染与ECMO呼吸支持及流感相关。临床医生对这个亚组应该保持较高的警惕，并应尽力早期诊断。
