【重症风采】连载38 | 8.06妊娠相关TMA的鉴别诊断——SF、HELLP、HUS、aHUS、TTP傻傻分不清楚

翻译/总结  席绍松

前言

     血栓性微血管病（TMA）主要包括微血管病性溶血、血小板减少、和终末器官损伤。在妊娠期，TMA常常表现为HELLP综合征，以溶血、肝酶升高、血小板减少为主要特征，是一种暴发性的、危及生命的机能紊乱，对产妇和新生儿产生不同程度的影响。大多数情况下，由于系统性炎症和内皮损伤，HELLP综合征常常合并子痫前期。对于HELLP综合征和子痫前期，最有效的治疗是终止妊娠，进而加强孕期保健常常能稳定病情。但是HELLP综合征和子痫前期必须与其他类型的TMA相鉴别以确保有效干预，例如非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）需要依库丽单抗，血栓性血小板减少性紫癜（TTP）需要血浆置换。

妊娠期的TMA应该被作为急症对待，诊断和治疗的延迟都会危及生命。产妇的并发症主要包括肾衰、癫痫、卒中、肺水肿、DIC、输血、收住ICU、甚至死亡。但是由于不同类型的TMA往往会表现出重叠的症状和需要交叉学科诊断（例如血液病学、肾病学、孕产医学），导致临床医生不能及时做出果断决定。由于子痫前期和HELLP都是妊娠常见的并发症，而aHUS和TTP则相对少见，因此在妊娠期或产后，aHUS和TTP经常被误诊为HELLP或子痫前期。但是产科医护人员必须警惕病人的临床特征和实验室检查结果，区分每个病人TMA的具体类型。

   本文回顾了妊娠期和产后TMA的鉴别诊断。我们的目的是让妇产科医生、有资质的护理助产士、家庭医生、以及专科顾问警惕TMA在整个孕产期都可能发生。文中总结了每种TMA的特异性实验室标准，以及相应的症状和体征，以帮助临床医生做出精确诊断和恰当的治疗。因为及时正确的治疗妊娠相关TMA有可能挽救生命。

伴严重表现的子痫前期（PE-SF）

     长期以来，子痫前期由于其异质性和多变性而被称为多学说疾病。虽然关于子痫前期的描述自古就有，但是其诊断标准至今仍在改变。在20世纪三十年代中期的波士顿产科医院，轻度子痫前期被描述为中度高血压伴尿中检测到微量到白蛋白。重度子痫前期被定义为显著的高血压伴蛋白尿。这些描述已经将轻度和重度子痫前期的诊断限定了半个多世纪。而随着时间的推移越来越清楚的是，除了血压和尿蛋白之外，还有其他的症状和体征决定了重度子痫前期的定义。表1展示了美国妇产科医师协会（ACOG）发布的子痫前期严重表现标准的演变。

      ACOG在2013年修订了子痫前期的诊断标准，开始执行一些迄今为止最重要的变更。尤其值得注意的是，伴严重表现的子痫前期（PE-SF）诊断标准为妊娠≥20周新发的高血压，合并至少一种严重表现（见表1），而不再评估尿蛋白。蛋白尿对于无严重表现子痫前期的诊断仍然是必要的，但是在PE-SF的诊断中并不需要。ACOG的修订诊断其实反映了对于PE-SF的现代理念，即子痫前期是一种异质性、全身炎症性疾病，可进展为内皮细胞损伤和终末器官受累。虽然子痫前期经常损伤到肾脏，但其它的终末器官包括脑、眼、肝脏等也会受到累及。随着内皮损伤的进展，存在毛细血管渗漏（例如，肺水肿）以及微血管病性溶血性贫血和血小板减少症的风险，这是TMA的典型特征。

 溶血、肝酶升高、血小板减少（HELLP）综合征

     1982年，路易斯·温斯坦博士发明了“HELLP”一词，它的定义是溶血(微血管病性溶血性贫血)、肝酶升高和血小板计数减少(血小板减少症)三联征。从妊娠中期(> 20周)一直到产后都会发生HELLP。患有HELLP的女性通常有其他症状和体征，如不适、恶心/呕吐、右上腹或上腹部疼痛。起初，HELLP是在出现子痫前期时定义的，但现在估计15-20%的HELLP病例没有高血压或蛋白尿。在HELLP最初的描述中，超过50%的患者伴有肾损伤、血尿素氮升高、血清肌酐升高，而凝血病和纤维蛋白原减少并不常见。然而，更多的病例分析显示DIC在HELLP中很常见，尤其是在产后出血、胎盘早剥或胎儿死亡的情况下。

      HELLP特异性的诊断标准是多变的，并且与ACOG的定义不一致。其中，溶血通常定义为至少有一项以下表现：（1）外周血涂片异常，提示微血管病性溶血性贫血(如裂红细胞)；（2）总胆红素>1.2 mg / dl；（3）乳酸脱氢酶(LDH)> 600 U / L；或（4）触珠蛋白<正常的下限。肝酶升高被定义为谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)>正常上限的2倍。血小板计数减少定义为血小板水平<10万/μl。将这些标准结合起来能够特异性诊断HELLP，随之而来的是孕产妇的并发症也显著增加。常见的不良后果包括肺水肿、肾损伤、DIC、输血和收住ICU。只有部分HELLP特征(符合1-2项标准)的女性比满足全部HELLP特征(符合全部3个标准)的女性预后好。ACOG不推荐常规监测妊娠期高血压或子痫前期患者的溶血反应。然而，溶血检测对于诊断或排除HELLP是必要和关键的。没有溶血的孕产妇不太可能发生TMA，而可能是其他诊断，如妊娠期急性脂肪肝(AFLP)。Coombs阳性的溶血患者可能有自身免疫性溶血性贫血(AIHA)。表2概括了HELLP的鉴别诊断。

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）

     TTP是一种罕见的TMA疾病，最常见的原因是机体获得性产生了抗ADAMTS13(I型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶，一种可以剪切VWF的酶)的抑制性自身抗体。罕见的先天性TTP (Upshaw-Schulman综合征)是由ADAMTS13基因突变引起的。缺少ADAMTS13会导致大量VWF多聚体的累积，导致血小板聚集和微血管血栓形成。在无法解释的微血管病性溶血性贫血和血小板减少的情况下，如果ADAMTS13活性降低(< 10%)则可以诊断TTP。对于在怀孕的前半期出现明显血小板减少的孕妇，应该排除TTP，因为这个时期不可能出现子痫前期和HELLP。在那些有TTP个人史或家族史的人群中应该高度怀疑TTP。对于在妊娠后期或产后出现溶血和严重血小板减少的女性，应该检测ADAMTS13活性水平以排除TTP。这一点至关重要，因为血小板输注可能会加重TTP的潜在疾病，并且增加神经或心血管事件、甚至死亡的风险。而主要的治疗方法应该是血浆交换，它可以从血液循环中去除ADAMTS13抑制剂。

      由于TTP和HUS之间存在病史相关性，从而导致TTP的诊断出现混淆和延迟。TTP的孕产妇不一定存在血小板减少、溶血性贫血、急性肾损伤、发热和精神状态改变的五联征。溶血和血小板减少可能是TTP唯一的特征。78例获得性TTP患者的登记资料显示，20%的患者没有神经系统异常，仅有5%的人发热，10%有急性肾功能衰竭。出现急性肾损伤，尤其是血肌酐明显升高（＞2倍正常上限），则更倾向于诊断aHUS。对于那些有TMA但临床表现模棱两可的患者，评估ADAMTS13活性水平对于缩小鉴别诊断范围是至关重要的。

典型的溶血性尿毒症综合征（HUS）

     HUS的特点是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤三联征。既往HUS按腹泻阳性或阴性进行分类。以腹泻为主要症状或首发症状的患者归类为典型溶血性尿毒综合征，而无腹泻的患者为非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)。这种分类的作用很有限，因为aHUS也可能出现胃肠道症状，如恶心、呕吐和腹泻。然而，腹泻的出现是触发进一步评估的重要症状。当腹泻是血性并伴有微血管病性溶血性贫血和血小板减少症时尤其如此。在这种情况下，最可能的病因是产志贺毒素的大肠杆菌，这种情况被称为STEC-HUS。应通过志贺毒素免疫测定、聚合酶链反应（PCR）粪便检测、或粪便培养来明确诊断。STEC-HUS治疗的主要方法是支持治疗。

非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）

     aHUS的特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官损伤。急性肾损伤几乎总是存在，血肌酐升高已被作为涉及aHUS受试者临床研究的入选标准。一项来自法国的aHUS受试者大型队列研究数据显示，81％的首发aHUS成人患者需要透析，46％的患者进展为终末期肾病（ESRD）。由于aHUS的炎性本质，通常会出现其他体征和症状，如神经系统症状（头痛、精神错乱、癫痫发作）或胃肠道症状（腹痛、腹泻）。不受控制的补体激活现在被认为是aHUS的主要原因。据报道，在多达60％的aHUS病例中，调节补体系统的基因发生了突变。这有可能是补体调节因子中的功能丧失性突变或补体激活因子中的功能获得性突变。

    基因突变分析可以预测aHUS某些病例的远期结局，但在另一些病例中，尽管有可识别的补体异常，结局依然很差。无论补体基因突变情况如何，补体过度激活都可能是由基础疾病触发的。引起补体扩增的基础条件包括怀孕、造血或实体器官移植、系统性红斑狼疮或恶性肿瘤。当aHUS是由继发原因引起时，主要治疗是针对潜在的病因。当原发性病因不易治疗或是难治性aHUS时，应考虑用依库丽单抗进行补体阻断治疗。2011年，美国FDA批准了依库丽单抗（Eculizumab）用于治疗aHUS，这极大地改善了疾病的长期预后。

妊娠相关非典型溶血性尿毒症综合征

（P-aHUS）

    当aHUS发生在妊娠或产后时，称为妊娠相关的aHUS（P-aHUS）。在文献中，P-aHUS经常被归类为产科并发症，诸如子痫前期、胎盘早剥、死胎或产后大出血。然而，它也可能在简单的分娩后出现。由于P-aHUS与PE-SF、HELLP有重叠特征，所以经常被误诊。对于以下患有微血管病性溶血性贫血和血小板减少症的女性，应考虑妊娠相关的aHUS：（1）妊娠<20周；（2）产后> 48-72小时；或（3）有HUS的个人或家族史。    对于妊娠20周以后或产后<48小时的女性，诊断可能更困难。然而，与PE-SF和HELLP相比，P-aHUS患者通常有严重的溶血和肾损伤。在一项纳入87例P-aHUS受试者的大型登记研究中，平均LDH水平为2225 U/L，血肌酐为6.1 mg/dl，都大于5倍的正常值上限。相比之下，在一项纳入442名HELLP受试者的大型队列研究中，中位LDH水平为853 U/L，血肌酐为1.1 mg/dl。鉴别诊断HELLP和P-aHUS是至关重要的，因为P-aHUS的一线治疗是用依库丽单抗进行补体阻断。由于诊断延误，糖皮质激素和/或血浆置换也通常被尝试作为一线治疗。但这些治疗对于P-aHUS的效果较差，并且可能会由于延迟了适当的护理，而增加产妇的风险。

产科TMA的鉴别诊断

    TMA疾病具有症状重叠的特征，使得及时和准确的诊断变得复杂。如上所述，TTP、aHUS和P-aHUS都是罕见疾病，常被误诊为PE-SF或HELLP。我们在表2总结了HELLP的鉴别诊断，包括诊断标准、临床症状和体征、以及治疗。基于TMA个体患者的临床和实验室特征，我们制定了一套临床流程，以帮助鉴别妊娠期或产后出现的这些疾病（Fig. 1）。下面我们将概括一些关键点。

溶血反应

     在妊娠期，对溶血反应的筛查并不是例行检查，检测方法也因机构而异。LDH是HELLP、aHUS和TTP中研究最明确的溶血指标，但也有其他的选择包括总胆红素或间接的胆红素、触珠蛋白或外周血涂片。LDH值>1000 U/L常见于aHUS，但在HELLP综合征中较少出现。因此，当LDH超过1000 U/L，尤其是合并血清肌酐>1.1 mg/dl时，应考虑aHUS的诊断。对诊断aHUS可能有帮助的因素包括aHUS的个人或家族史、高LDH/AST比率(> 10:1)或血红蛋白降低(< 8.0 g/dl)。高LDH/AST比率提示红细胞溶血与肝脏炎症不成比例。aHUS的血红蛋白水平通常很低，但在PE-SF或HELLP中由于血液浓缩也可以是正常的(> 11.0 g/dl)。如果发现LDH升高，那么应该通过其他检查以明确微血管病性溶血性贫血，包括外周血涂片、触珠蛋白和/或直接抗人球蛋白（Coomb’s）试验。

肝酶

     根据定义，HELLP综合征总是伴有AST或ALT水平升高，而升高超过2倍正常值上限也是PE-SF的特征。虽然aHUS与肝酶升高之间没有典型的相关性，但在妊娠相关aHUS的大量研究报道中，却描述了与HELLP类似的AST或ALT升高。因此，不能因为有AST或ALT的升高就停止对aHUS或TTP的诊断性检查。

血小板计数

      血小板计数减少在PE-SF、HELLP、TTP和aHUS中很常见。然而，严重的血小板减少症应引起对TTP的怀疑，特别是当血小板计数<30,000 /μl时。由于ADAMTS13活性检测通常受到送检周期的限制，因此我们建议在血小板计数<70,000/μl时就送检ADAMTS13以评估TTP的可能。因为在没有其他病因如特发性血小板减少性紫癜，并且不能用妊娠期血小板减少症来解释时，这个血小板水平是异常的。此外，无论绝对血小板计数如何，一旦血小板计数较基础值下降> 25％，就需要评估微血管病性溶血性贫血。在有溶血性贫血和血小板计数减少、但ADAMTS13活性正常的女性中，仍然需要在PE-SF、HELLP和aHUS之间进行鉴别诊断。

血肌酐

    显著的血肌酐升高（＞2倍正常值上限）在PE-SF或HELLP患者中不多见。妊娠期或产后合并血肌酐升高超过2 mg/dL应引发对aHUS的评估，具体来说是应该进行微血管病性溶血性贫血的评估。无论血小板计数或肝酶值如何，都应进行这种评估。此外，产后72 h血肌酐持续升高超过1.1 mg/dL的也应引发对aHUS的评估。

产后

     PE-SF和HELLP最明确的治疗方法就是分娩。大多数情况下，在分娩后48-72小时内会有明显的临床改善。对于合并有产科并发症的女性，如胎盘早剥、产后出血或感染（如脓毒症），实验室异常可能会持续存在。在没有分娩并发症的情况下，分娩后72小时如果仍持续存在实验室异常，应怀疑aHUS。当溶血和肾损伤持续存在，或在分娩后恶化但没有其他解释时，诊断很可能是aHUS。aHUS的特征是血肌酐显著和快速增加，并常常超过3-4 mg/dl，在这种情况下，应予以补体阻滞。在ADAMTS13活性正常的情况下，不应将血浆置换作为一线治疗。

补体基因突变

     虽然补体基因突变常见于aHUS、PE-SF或HELLP的女性，但在我们的流程中并没有包含此类检测。孕产妇的短期管理应以临床表现为指导，直到这些有或没有基因突变的孕产妇获得更好的指导。然而，对于疑似或确诊为aHUS的患者，可考虑进行补体基因突变检测，以指导长期管理，包括治疗时间、随访频率、预后判断和再次妊娠。

结论

     孕产妇合并TMA是一类致命的疾病状态。为了鉴别PE-SF、HELLP、aHUS和TTP，医生应该将实验室评估和临床特征结合起来进行系统的评估。我们已经制定了一套临床流程，强调需要对高危妇女进行微血管病溶血的筛查，以确定这些TMA疾病。一旦确定了溶血，特定的实验室标准可能有助于缩小鉴别诊断范围，如TTP的ADAMTS13活性降低，aHUS的血肌酐升高。然而，实验室结果在本质上可能是渐进和可变的，因此在没有临床改善的妇女中有必要进行连续的监测。对于产后合并持续TMA的妇女，尤其是那些伴有产科并发症需要重症监护的妇女，应增加对TTP或aHUS的怀疑程度。我们建议组成一个由TMA专家组成的多学科团队(如重症医学、血液病学、孕产医学、肾脏病学等)实时评估复杂病例，这种多学科的方法可能会挽救生命。