重症监护中抗生素相关损害的叙述性研究（上）

发布时间：2020-03-30 浏览量：2823 次来源：杭州市第一人民医院

翻译：林华鹏编辑：李沂玮

前言

提高抗生素使用水平的一个主要障碍是，医学专业人员和公众普遍认为，对患者个人而言，迅速和持续使用抗生素的益处大于任何潜在危害。管理抗生素通常是功利性配给制，牺牲患者利益来换取不那么直接的集体利益。而对临床医生来说，他们对有需求的病人的主要责任超过了更广泛和更模糊的可能的好处。这种现象在危重病人中最为常见，危重病人是使用抗菌药物最多的群体，他们因未经治疗或治疗不足的感染而受到损害的风险最大。

然而，越来越多的研究证据表明，不必要或不适当地长期使用抗生素对个别患者造成了一定的副作用。当考虑到个体的潜在危害时，临床医生可能会对抗生素的处方选择更加明智。在重症监护病房（ICU）内进行的几项研究提供了令人信服的证据，证明过度使用抗菌药物会导致患者出现不良后果，甚至包括死亡率增加。

本研究综述阐述了抗生素相关损害的证据，尤其是对于危重病人。它探讨了潜在的抗菌药物毒性机制，包括抗菌药物诱导的细胞和线粒体毒性、药物不良反应、在个体患者水平上耐药生物的选择和微生物平衡的紊乱。最后讨论了抑制抗生素相关危害的管理方法。

抗生素相关危害的证据

抗生素治疗何时开始

在重症监护病房（ICU），感染性休克早期开始抗感染治疗与死亡率下降相关。从而使得败血症指南强调了广谱抗菌的及时性，经验性喝重要性。然而，对已经在重症监护病房的患者何时开始使用抗菌药物的时间以及其对结果的影响还不太明确。一项大型多中心观察研究表明，抗菌药物覆盖的充分性可能比开始使用的时间更为关键。在临床实践中有时会存在在无复杂感染（证据基础不太确定）和完全没有细菌感染的患者中滥用经验性广谱抗菌药物。有一些研究证据表明早期的经验性抗感染方法可能会造成一定程度的危害。一项队列研究比较了基于临床的早期抗菌药物给药与基于微生物证据的更保守策略，结果显示，在采用更保守方法治疗的患者中，其预后更佳（死亡率比为2.5，95%CI 1.5-4.0），尽管当抗菌治疗的时间中位数延长了10小时。其说明，不适当的抗菌治疗与相关危害增加相关。这种方法似乎也会转化为更合适的抗菌药物选择和更短的总疗程提供证据。

然而，需要注意以下几点。有关在ICU开始使用抗菌药物的数据来自于观察性研究。例如，在观察性研究中，接受早期和晚期抗菌治疗的患者之间可能存在系统性差异。当这些差异被忽略，可能会影响所观察到的疗效。同样，Hranjec等人的实验研究选择了单中心的ICU中一组特定的患者，其研究结果可能不具有普遍性。

虽然在严重脓毒症和感染性休克中，早期使用适当的抗生素是有益的，但在没有感染的患者中过度使用抗菌药物可能会导致危害。这尽管超出了本综述的范围，但应强调的是，及时的感染源控制对于治疗管理败血症、改善患者的生理状态以及为微生物检验提供样本至关重要。

广谱抗生素的组合

另一个有证据表明抗生素治疗会造成危害的方面是联合用药。一项前瞻性观察研究评估了美国传染病学会指导方针在潜在耐药肺炎治疗管理中的依从性，结果显示，指导方针依从性与死亡率过高密切相关。依从性差的主要原因是对革兰氏阴性菌没有采用抗生素联合治疗，且没有覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。这表明，与单药治疗相比，经验性地同时使用几种抗菌素与死亡率风险增加相关。

过度延长抗生素使用时间

越来越多的研究证据表明抗生素疗程过长的危害。这已经促使人们呼吁放弃“抗菌疗程”的概念，转而采用更加个性化的方法来延长抗生素使用时间。一项研究社区获得性肺炎（CAP）治疗管理的随机对照试验显示，中位抗菌治疗时间5天与10天之间的死亡率没有显著差异。然而，在那些治疗时间较长的患者中，在30天时的再入院率显著增加。

一些随机对照试验评估了重症监护病房患者使用抗生素的持续时间所带来的影响。研究表明，抗生素持续使用时间较短与死亡率增加无关。应该指出的是，一般来说，这些试验是以非劣效性为动力的，这可能解释了为什么其中许多试验不能得出抗生素使用时间缩短与抗生素相关危害显著减少的相关性的结论。许多观察研究评估了抗菌药物的降阶梯作用，结果没有显示出生存优势。然而，在许多情况下，抗菌疗程的持续时间可以安全地缩短和减少，从而将不良反应的风险降到最低。

抗生素相关危害的可能机制

抗生素能够通过各种机制对患者造成损害（图1）

机制：药物毒性

抗生素与公认的有害副作用有关，包括肝毒性、肾毒性和细胞水肿。这些毒性的多种病理生理机制尚不完全清楚。线粒体与细菌的共同系统发育起源表明，抗生素可能直接影响线粒体功能，并可能导致线粒体功能障碍和相关器官衰竭。

机制：线粒体功能障碍与器官功能障碍

线粒体功能障碍与脓毒症器官功能障碍的病理生理有关，但其机制尚不清楚。抗菌药物暴露会导致哺乳动物细胞的线粒体功能障碍、活性氧（ROS）过多产生、ATP减少和氧化损伤。脓毒症患者也有类似的变化。抗菌剂诱导线粒体损伤的多种机制可能为旨在减轻毒性的治疗提供线索（图2）。

一些临床研究探讨了ROS的产生、抗氧化物的消耗和相关的氧化损伤。线粒体电子传递链（ETC）是非免疫细胞产生ROS的主要来源。许多抗菌药物包括环丙沙星和氨苄西林抑制ETC复合物I和III，通过ETC破坏体内电解质平衡，使电子泄漏到与氧反应形成超氧化物的基质中。过量的ROS产生可导致不可逆的持续的蛋白质硝化、DNA损伤、线粒体功能障碍和细胞功能障碍。

β-内酰胺类和头孢菌素类影响对线粒体底物的摄取，引起可逆的抑制作用，进而导致转运体的酰化而发生不可逆的变化。在高剂量下，几种抗菌素能够抑制线粒体氧化磷酸化。这导致底物利用率受损等复杂活动，ATP生成减少可能导致脓毒症的器官功能障碍。

脓毒症的恢复标志着线粒体生物合成的增加。线粒体拓扑异构酶II是线粒体复制和转录所必需的，是线粒体生物合成的一个关键特征。这种酶易被包括环丙沙星在内的抗菌素直接抑制，导致mtDNA丢失。因此，长期使用抗菌药物可能会通过损害有丝分裂而使永久性的器官功能障碍。

在需要长时间使用抗生素的情况下，减轻抗生素诱导的细胞功能障碍的药物治疗策略可能会有好处。尽管线粒体靶向抗氧化剂在实验性脓毒症中显示出益处，但尚未应用于脓毒症患者的临床试验中。非特定抗氧化剂的临床试验未能证明任何临床益处，这反映了潜在病理学的复杂性。

免疫功能与线粒体

许多脓毒症患者会出现免疫瘫痪，导致继发感染的风险增加。线粒体是调节免疫功能的重要组成部分，白细胞能量代谢缺陷与脓毒症患者免疫瘫痪出现有关。尽管抗生素对免疫细胞功能的不良影响已经被研究了几十年，但它们对脓毒症和危重病中免疫瘫痪出现的具体影响尚不清楚。线粒体调节先天性和适应性免疫细胞的广泛功能反应，这些反应可能被抗生素改变（图2）。

虽然过量的ROS可能是有害的，但线粒体ROS在免疫稳态中具有重要的作用。胞浆氧化的mtDNA与膜复合体NLRP3结合，在Toll样受体结合后被激活。线粒体复合物I诱导的ROS的抑制会损伤NLRP3的膜内活性，而损伤的单核细胞NLRP3活性与线粒体功能障碍和脓毒症死亡风险增加有关。

然而，抗菌药物对免疫系统功能的影响是复杂的，体外实验与体内真实情况可能不尽相同。因此，虽然对于抗生素是脓毒症和其他危重病综合征免疫细胞功能障碍的关键驱动因素的假设是可信的，并得到了相关数据的支持，但它需要在整个机体和患者层面上进行进一步的研究。

机制：药物不良反应

抗生素危害的常见表现是它们能引起的各种形式的药物不良反应。这些反应可大致分为“剂量依赖性”或可预测反应，以及“免疫性”或特异性反应。本文对重症监护病房中抗生素不良反应的主题进行了深入的回顾，并将在下面简要总结。

剂量依赖性反应是抗生素和哺乳动物细胞之间的药效相互作用的结果。氨基糖苷类、糖肽类和多混蛋白具有剂量依赖性的肾毒性风险，因此，这些药物经常对血药浓度进行监测（TDM）。常规TDM很少用于其他抗菌类药物，尽管它们也有器官特异性反应，如β-内酰胺和大环内酯诱导的神经毒性。氟喹诺酮和大环内酯类药物通过与快速激活的延迟整流钾通道（IKr）相互作用导致心律失常。氟喹诺酮类药物还与导致主动脉瘤和肌腱病变的胶原毒性有关，而骨髓抑制则与复方新诺明和利奈唑类药物有关。除了药物的直接毒性外，抗菌药物还可能通过影响血浆蛋白结合或影响细胞色素P450代谢系统来改变其他药物的血浆水平。这些药物不良反应在危重病人中经常被忽略，因为它们可能被误解为潜在疾病过程的一部分。

抗生素是免疫介导的特异性反应如过敏反应的常见诱因。除了I型（过敏性）反应外，还有一系列其他特异性免疫反应，从轻度嗜酸性药疹到严重皮肤不良反应（包括中毒性表皮坏死松解和史蒂文斯-约翰逊综合征）。在这个范围内，也有各种系统性和器官特异性反应，如血清病、过敏性血管炎、血管水肿、急性间质性肾炎。人们越来越认识到，这些反应并不仅是简单的免疫系统与药物的相互作用，更是与病毒病原体的相互作用。

人们越来越关注抗菌药物过敏的问题。有报告的青霉素过敏率远远超过有皮肤点刺试验的实际过敏率。这可能导致不必要的广谱或不良毒性的抗菌药物选择，增加了抗菌药物引起危害的风险。

（未完待续）