急性肺损伤保护性通气策略的病理生理（下）
翻译、编辑：顾乔
表面活性剂失活和急性肺损伤的水肿渗液可导致肺泡塌陷；结果就是肺泡非常“粘”，并且不容易重新打开（图3）。这样的组织具有非常长的打开时间常数，因此在任何给定压力下都需要花费较长的时间来复张这些缺乏表面活性剂和水肿的组织。一旦塌陷的肺泡被复张，又会出现相反的问题。新近开放的肺泡的塌陷时间常数非常短。因此，一旦达到临界塌陷气道压力（即塌陷仅与时间和压力相关），肺泡就会迅速塌陷（≤0.5 s）。
为了有效地实施OLA，整个机械呼吸模式（MBP），包括所有通气时的潮气量，流速，压力，频率以及吸气与呼气时间都需要进行分析。当前的OLA通气策略未考虑肺泡开放和塌陷时间常数中发生的病理生理变化。基于表面活性剂的损伤程度和水肿程度，在很短的时间内尝试用单个RM复张大量塌陷的肺通常在生理上是不可能的。一种更有效的策略可能是通过通气策略，该方法在较长的一段时间内（6-24小时）使用“每次呼吸”的大部分时间保持较高的平均气道压力来“推动”肺部开放。同样，将呼气设置为持续时间2到3 s范围内的PEEP时，也没有考虑到非常快的肺泡塌陷时间常数。一种更有效的策略可能是使用呼吸机方法，设置非常短的呼气时间（≤0.5 s），同时保持时间控制的PEEP（TC-PEEP）的水平。极大地限制呼气时间（0.5 s）可防止肺部完全排空，并保持与呼气时间和肺塌陷时间常数相关的TC-PEEP。因此，对于任何给定的崩溃时间常数，呼气时间越短，TC-PEEP越高，反之亦然。此外，由于肺泡塌陷本质上是粘弹性的（图9），因此极短的呼气持续时间将与TC-PEEP协同起作用，以防止肺泡塌陷，造成肺泡根本没有足够的时间复张。对急性肺损伤时肺泡开放和塌陷时间常数的变化分析表明：MBP可用于提高复张和稳定急性受伤的肺组织的能力，这对于成功实施OLA是必不可少的。
除MBP的时间组成外，还必须了解肺泡R / D的动态生理学，以设计OLA的机械呼吸。肺泡和肺泡管作为粘弹性系统膨胀和收缩。最常用于分析粘弹性行为的模型是弹簧和减震器（图9）。关于粘弹性系统，最重要的是要了解与肺的开放和塌陷有关的情况，即从施加力（吸气压力）到肺泡开始张开之间存在一定的时间滞后，而在解除力到肺泡开始塌陷之间存在一定的滞后（呼气压力）。因此，吸气时间越长，将复张的肺组织越多，呼气时间越短，则允许再塌陷的肺组织越少（图9）。达到打开阈值压力后，塌陷的气道会膨胀，然后压力向下传播至气道，使更多的气道和肺泡膨胀。这个过程以雪崩的方式进行，雪崩的大小和间隔之间都具有幂律分布。据推测，随着肺开放，气道实质相互栓系和肺泡相互依存关系改善了肺功能的幂律功能。这些新观点为寻求新颖的保护性通气策略提供了依据。确实，我们在转化动物模型中的工作以及对外科重症监护病房（SICU）患者数据的荟萃分析表明，使用气道压力释放通气（APRV）模式来实现控制自适应通气（TCAV）方法具有很高的实用性，可以有效保持肺部开放和稳定，显着降低转化动物模型中的发病率，并降低高发ARDS风险的SICU患者的ARDS发生率和死亡率。
研究者们已经显示了通气时间对肺力学的重要性。萨迪等计算出压力时间乘积（PTP）/呼吸作为食管压力随时间变化的积分。他们发现，当使用双相气道正压通气时，时间周期控制呼吸频率为50次呼吸/分钟时，相比100或75次呼吸/分钟时，PTP显着增加。通气做功还包括通风时间的部分。功率定义为每单位时间的功，因此等于压力x（通气量/时间）。充气过程中施加到肺部的大部分做功是针对弹性阻力和气道阻力实施的。据推测，由于做功造成的损伤是由呼气过程中消耗而无法回收的能量造成的。此外，导致组织损伤的不仅是做功，还包括微环境的变化。ARDS期间可能会发展出区域性肺泡不稳定性，并极大增加能量消耗。区域不稳定是压力分布集中，一旦达到微应变阈值，未回收的能量将以幂律方式迅速引起肺组织损伤的发展。
最近在ARDS患者中显示，低Vt和Pplat与降低的患者死亡率并没有很好的相关性，而低δP则与生存率的提高密切相关。关键的教训是，改变呼吸机的设置（即Vt，Pplat等）不是提高生存率的关键，而是这些设置对肺生理的影响（以δP的变化衡量）。
使用ARDSnet方法，将Vt设置为6 cc/ kg，Pplat设置为<30 cm H2O，PEEP设置为随氧合程度滑动；假定死亡率提高的机理是由于这些参数。Amato的研究清楚地表明，存活率提高的机制不是这些所需的设定值，因为它们与结果无关。另一方面，较低的δP与死亡率降低密切相关。呼吸系统顺应性（CRS）用于计算驱动压力（δP = Vt / CRS），该压力在存活的患者中降低，这反映了由肺复张引起的理想肺生理变化。
ARDSnet方法假定无法避免对异质塌陷的肺进行通气的限制，在这种情况下，由于高Espec值和低婴儿肺（FRC）容积，Ptp较高。但是，如果可以完全复张整个肺部，则将消除这些限制，减少Espec并增加FRC，从而导致任何给定Vt的施加应力（即Ptp）显著降低。Rahaman使用的应力方程类似于等式 1分析VILI的数学。他得出结论，对于任何给定的Vt和PEEP，压力随着呼吸频率（RR）的增加而增加。该结论是假设临床医生被迫在异质性塌陷的肺中通气，将不能改变FRC（即，婴儿肺的大小）或Espec。当这些条件成立时，得出Vt，PEEP和RR必须保持较低水平以减轻压力是正确的。相反，我们的观点是更好的策略是通过使塌陷的组织重新膨胀，增加FRC（消除婴儿肺）和降低Espec来治疗肺。即使在较高的Vt，PEEP和RR（等式1）下，这种组合也将减少通气期间的肺部压力（Ptp）。
当然，仅通过可以执行此类壮举的通气策略，“浇筑”损伤肺部打开直至愈合的策略在临床上应该是有效的。不幸的是，目前的OLA策略尚未显示出对打开和稳定肺部有效，而最近的ART试验显示使用OLA的死亡率有所增加。
我们使用APRV模式的TCAV方法已经在其他地方进行了详细讨论。简而言之，TCAV包括一个延长的（4-5 s）开阀持续气道正压（CPAP）相和一个非常短的（≤0.5 s）释放相。吸气：呼气比为10：1。打开的阀门可使患者几乎没有阻力地自发呼吸（吸气或呼气）。未设置潮气量（Vt），而是CPAP水平和肺顺应性的乘积。异质性塌陷的肺将具有非常低的Vt，因为顺应性会很低，但是随着肺逐渐吸收，顺应性将会增加，Vt也将增加。由于Vt是基于肺顺应性设置的，因此高Vt会绝对不能使用TCAV方法将其运送到不合规的塌陷肺中。因此，随着患者肺部好转或恶化，Vt大小是个性化的和适应性强的，这取决于肺顺应性的变化。延长的CPAP时间将在数小时内逐渐推动粘弹性肺泡开放，直到肺完全充气。通过使用非常短的呼气时间（释放阶段），可以防止新近复张的肺泡再次塌陷。呼气时间非常短（0.5 s），因此在有时间完全排空之前，需要对肺重新充气（CPAP阶段），并保持TC-PEEP。极短的呼气时间不足以使粘弹性肺泡塌陷，当与TC-PEEP结合使用时，对防止肺泡的萎缩非常有效。
我们的小组已在机械和功效的动物研究与一篇荟萃分析中研究了TCAV方法的生理影响。此外，TCAV方法是巴尔的摩R Adam Cowley休克创伤中心使用的主要呼吸机策略，呼吸时间超过1,000,000小时。下面，我们讨论了来自动物数据和临床统计分析的结果，作为TCAV方法的机制和功效的证据。
在大鼠VILI和失血性休克模型中，表明使用TCAV方法通气6 h在预防ARDS和肺部疾病方面优于控制体积通气（VCV; Vt 10 ml/kg，PEEP 0.5 cm H2O），肺保护与肺泡的稳定相关（图10）。
在婴儿呼吸窘迫综合征的早产仔猪模型中，TCAV方法也显示出对肺的保护作用。这些数据得到了机械研究的支持，这些研究表明TCAV方法具有使肺泡和肺泡管微解剖结构正常化的能力（图7）和减少动态肺泡张力的能力。
我们开发了48小时临床适用的高保真猪腹膜败血症（PS）加上肠缺血/再灌注（I/R），多器官功能障碍综合征（MODS）和ARDS模型。在使用该临床适用模型的三项研究中，我们证明了TCAV方法在阻止进行性急性肺损伤和预防ARDS形成方面优于VC或ARDSnet方法（图11）。
此外，我们已经表明，与ARDSnet方法相比，TCAV可以更好地保存表面活性剂蛋白A和B，这表明TCAV可以充分改变肺活量，从而保持拉伸诱导的表面活性剂释放。最后，在对来自SICU患者的数据进行统计分析，与15个SICU的标准通气标准相比，TCAV方法与ARDS发生率和死亡率显着降低相关（图12）。
重要的是要记住，如果急性损伤的肺部能够被完全复张，它仍将持续数小时至数天的时间和压力依赖性（即在大气压下会迅速塌陷）。一旦严重受伤的肺部复张，保持肺部张开所需的呼吸机压力/时间支撑就无法降低，直到肺部“ 伤愈”为止。肺水肿将逐渐被吸收并恢复表面活性剂功能。随着越来越多的肺泡被复张，重新建立肺泡相互依赖性（图6）和实质性相互栓系，肺的气道压力将再次变得稳定，撤离过程则可以开始。
最近的RCT在使用APRV（但未使用TCAV方法）的ARDS患者中显示出不同的结果。周等将PaO2 / FiO2（P / F）比率<200的患者随机分为ARDSnet LVt或APRV并使用类似TCAV的设置。APRV组的ICU停留时间，气管切开术要求，呼吸机天数和死亡率显着降低。APRV组的俯卧位，镇静和神经肌肉阻滞的需求也大大减少。
Lalgudi Ganesan等对ARDS患儿进行了随机对照研究，他们被随机分配接受标准LVt策略或APRV。显示APRV组没有肺保护作用，该试验提前终止。我们假设失败是由于对保护肺部必需的MBP的基本误解。我们的TCAV方法的主要目标是逐渐推动肺部张开。在Ganesan研究中表明，降低CPAP压力以产生较低的Vt，因此CPAP水平可能不会高于肺部临界开放压力，这意味着肺部不会膨胀。在TCAV方法中，未设置Vt（请参阅上面的TCAV说明），因此在释放阶段释放量的增加（类似于Vt）和CRS的增加是肺复张的积极迹象和指示。如果所使用的通气策略并未真正打开肺部，则与异种通气相关的VILI机制将无法避免（图4）。我们假设这也是使用RM和滴定PEEP导致RCT失败的原因。
Hirshberg等在成人中进行了RCT，与Ganesan研究类似，将Vt的目标定为6 mL/kg。该研究被提前终止，部分原因是Vt通常超过12 mL/kg，即使各组之间在气胸、镇静、血管活性药物、P/F比或结局方面无显着差异。如上所述，当使用TCAV方法时，Vt的增加表示肺部复张并且是阳性。因此，Hirshberg或Ganesan研究未将TCAV方法的关键保护机制之一，即完全打开肺的能力纳入APRV设置中。这些临床研究的结论不应该是“ APRV对肺没有保护作用”，而不能说周和TCAV方法要优于Ganesan和Hirshberg的肺保护方法。两项最近的RCT的统计分析和荟萃分析显示，与常规通气策略相比，APRV模式与死亡率提高，氧合改善以及无呼吸机天数更多有关，且没有任何负面的血液动力学影响或气压伤的更高风险。
图13显示了TCAV方法应用于有呼吸衰竭的体外膜氧合（ECMO）的患者时的疗效示例。一名35岁的男子患有系统性红斑狼疮，并患有严重的抗磷脂综合征，接受了二尖瓣修复的冠状动脉搭桥术，并使用ARDSnet方法置于具有保护性设置的保护性压力控制辅助控制通气（PC-AC）中。在PC-AC上进行了21天的胸部X光检查（CXR），其中ECMO上的那15天显示了广泛的浸润（图13A）。通过P/F评估，在ECMO上另外15天（总共在ECMO上30天）和PC-AC显示CXR的变化最小，并且肺功能恶化比率（A：196，B：75）（图13B）。转换为TCAV方法2天后，CXR和P / F比得到了显着改善（275）（图13C）。TCAV治疗11天后，患者具有清晰的CXR和正常的P / F比（414）（图13D）。图13D是在ECMO放气和释放前6小时。在PC-AC上使用39天后，肺功能恶化，用TCAV方法仅需2天即可重新打开并稳定患者的肺部；在11天后，将患者与ECMO断开连接，拔管并撤离机械通气。
自ARMA研究以来，在20年内，当前的保护性通气策略并未显着降低与ARDS相关的死亡率，这可能是因为该策略仅限于对异质性塌陷和不稳定的肺通气。另外，当前的保护性通风策略还没有考虑保护急性受伤的肺所需的所有生理参数。肺泡和肺泡管作为粘弹性系统打开和塌陷，因此在施加气道压力和肺泡打开之间以及去除气道压力和肺泡塌陷之间存在一段时间。肺表面活性剂功能丧失（一种重要的ARDS病理学）会放大这些粘弹性质，使肺部时间和压力具有依赖性，从而即使在升高的压力下，在较高的压力下，肺组织的打开也需要较长的时间，并且需要很短的时间气道压力，使肺塌陷。
这些知识表明，要消除VILI，通气策略必须打开并稳定肺部。目前尝试这种OLA的通气策略在临床试验中并未降低死亡率。由于肺泡体积变化本质上是粘弹性的，因此吸气和呼气时间对于实现OLA目标至关重要。我们已经开发了一种使用APRV模式的时间控制的自适应通气TCAV方法，并表明该方法在打开和稳定肺部方面非常有效，从而显着减少了动物ARDS模型中VILI诱发的肺部损伤。我们还显示，在创伤患者中抢先应用TCAV方法可显著降低ARDS发生率和死亡率。最近使用APRV模式但未使用TCAV方法进行调整的RCT显示出好坏参半的结果，表明正确调整的APRV对于临床成功至关重要。
