神经危重症患者的预先指令：综述（下）

患有危及生命的神经危重症病人常面临着遭受痛苦、残疾、孤立和丧失自主的高风险。尽管有这些个体后遗症和经济负担，但人们对这些方面以及有关优化患者治疗问题(包括对他们的个人需求和预先指令的确认)关注有限。

本系统综述回顾了全球文献中有关提前医疗指示的频率及其对成年神经危重症患者保留或停止生命支持治疗的决定和结果的影响，尽量在证据主体有限的情况下增加可信度。筛查结果显示了过去20年中相关研究和队列规模逐步增多。这种增加反映出人们对预先指令意识的提高，这可能是基于以下事实：由于ICU生命支持技术的迅速发展出现以往无法预见的临床情况，在这些情况下患者可以存活，但往往伴随严重残疾。这类研究大多在美国进行，其次是中欧，北欧和东亚国家。在欧洲和亚洲的研究中，关于重症监护和复苏信息的调整主要是基于预先指令，据报道，在美国拒绝接受生命支持治疗的患者中位数比例(39%)远低于其他所有国家(85%)。然而，大多数回顾性研究的设计缺陷以及缺乏关于停止生命支持治疗的详细信息，阻碍了得出有力的结论，且需要对不同国家的预先指令翻译进行进一步明确。研究的区域主要分布于美国，欧洲和亚洲，当地居民对调查工作有重要影响，因为当地文化在预先指令的制定和翻译中起着重要作用，需要进一步调查以增强我们对此类地区和文化影响的认识。此外，大多数研究都是回顾性观察，削弱了证据的质量并阻碍了详细计算和荟萃分析。对没有预先向经治医师传达治疗指示的患者无法充分识别统计纳入研究。此外，大多数研究缺乏建立预先指令的确切时间的数据，这妨碍了得出在入院前，入院时或住院期间起草指示的不同效果的结论。总体而言，只有将近40%的患者被描述为已经起草了指令和/或有明确医疗代理人。如果排除217例脑血管疾病患者(因推广计划而提前得到指示)，和18160例癫痫持续状态患者(无法明确不复苏指令是由患者提供还是医师下达)，那么这个数字将会更低。尽管大多数研究是在脑血管疾病的背景下进行的，但对神经退行性疾病患者的研究表明：晚期神经退行性疾病患者相较其他神经危重性疾病患者起草指令更为频繁。不幸的是，大多数书面指示和由医疗保健人员提供的指示都没有提供足够的数据，以证明不同类型的指示对治疗决策的不同影响。超过一半的患者根据各自的指示保留或停止生命支持治疗，并且随着时间递增。

鉴于这类危及生命的神经系统疾病后遗症严重且经济负担巨大，而有预先指令或指定医疗代理的患者数量有限，结果令人担忧。事实上大多数研究对象都是缺血性或出血性脑卒中患者，而这类患者对支持和姑息治疗的需求很高，并且研究表明这类重症患者都希望积极参与到自己的治疗决策中，在失语或意识改变的情况下，能顺利表达自己的治疗意向。然而，大量的病人没有提供事先的指示，这与最近的认识是一致的，即危重病人很少向他们的亲属表达他们的意愿或完成一份书面文件。基于此情况，我们的报告只能确定有一项旨在增加神经危重症患者使用和翻译高级指令的研究，而患者对指令的满意程度仍无法确定。

基于目前的文献数据，难以充分评估预先指令对成年神经危重症患者临终治疗的影响，并且受到少数研究报告关于终止或保留生命支持治疗决定的挑战。正如我们的综述中所揭示的那样，预先指令对个体化医疗决策的影响有限。另外，当前的研究几乎没有提供有关提高所接受治疗与个人意愿之间一致性的信息，可能表明在这方面缺乏认识。一项关于预先指令对疗养院人群维持生命治疗的影响的前瞻性研究发现并进一步强化了这一假设，患者指令的有效性主要受到医师的重视程度的限制，来决定是否优先采纳病人的自主权。在此强烈强调了在日常临床实践中对患者指令的知悉，认可和翻译进行严格优化的重要性。然而，一些研究表明，与没有预先指令的患者相比，有预先指令的患者接受维持生命治疗或在医院死亡的可能性更小，但这些临床结果是否符合患者意愿尚不清楚。此外，大多数研究缺乏有或没有预先指令的患者从入院到接受生命维持治疗的时间数据，在此背景下无法进行任何分析。与其他急性疾病相比，神经退行性疾病通常是一种进展较慢的疾病，其与更频繁地制定预先医疗指示相对应，这一事实表明，在急性发病之前对危急状况的认识可能会增加起草指示的可能性。这也促进了机械学说，即主动告知病人可能患有神经危重症的情况，可能促进或启动指令的起草，对这一干预措施的作用值得进一步进行开展研究。

根据ClinicalTrials.gov数据库(截止2019年10月)，目前有14项关于预先指令的研究已被注册为活跃研究，反应了该主题的相关性和时事性。然而只有一项研究试图调查预先指令对精神病患者队列中治疗决策的影响。就已公布的研究方案所暗示的，对患者，其亲属，保健人员和医生的个人满意度的调查仍然被忽略。

尽管我们使用三个主要的数据库系统地筛选了文献，但是筛选仅限于三个数据库(PubMed，Embase和Cochrane数据库)发布年份2000年至2019年的数据资料，这限制了我们综述的通用性。此外，除四项前瞻性研究外，大多数已鉴定的研究都是回顾性观察性研究，这进一步限制了我们研究结果的证据质量。最后，由于研究数量有限和所描述人群的异质性，无法进行荟萃分析。研究人群的异质性是由于多种神经危重疾病，在医疗护理期间(即以书面或非书面形式)披露患者指令的方式以及治疗位置(包括ICU，中风单位，非重症监护病房和疗养院。这篇综述的进一步局限性包括由于文献中使用的术语不统一而导致的有关搜索词的困难，特别是与生前遗嘱，预先医疗指示和医疗指示相关的术语。因此，我们在PubMed中使用了MeSH术语，在Embase中使用了Emtree术语，以减少此缺点。通过检查预先指令对治疗尤其是对复苏指令的影响，可以全面了解临终医疗，但是患者的指示可以在其他结果中发挥重要作用，包括对个体及其亲属的心理和情感影响。先前的研究表明，具有预先指令的患者其恐惧和焦虑更少。但遗憾的是，我们的筛选出的文献在这方面没有提供任何信息。

一些研究特征可能导致对结果产生显著偏倚的风险。特别是两项研究可能导致我们主要结果的存在特定偏倚，例如对217位有血管病因的患者进行的研究描述有很大比例的患者接受了预先指令，这存在干预偏倚。第二项有潜在偏倚的研究报告了18160例癫痫持续状态患者，但未明确说明所提及的“不复苏”指令是由患者提供还是由医生指示，从而导致潜在的信息或报告偏倚。

次要结局可能受到附加信息或报告偏倚的影响，因为所有报告次要结局的研究都没有清楚地概述确保系统评估的程序，并且有几项研究根本没有报告这些结果。

关于在神经重症患者中使用和翻译预先指令的研究正在增加。根据指令而调整治疗的比例高达71%，保留或撤销治疗的比例为58%，有四分之一的患者拒绝复苏，但有关其对重症监护影响的证据质量仍然较弱，偏倚风险较高。尽管在此背景下对全球文献的系统回顾显示，过去20年来相关的研究数量不断增加，但具有预先指令的患者仍数量有限，令人担忧。旨在增加指示的使用和翻译或研究对指示满意度的研究仍缺乏足够的关注，尽管如此，这方面的研究仍然缺乏。这强调了在对患者指令的理解，确认和翻译方面进行严格优化的重要性。未来迫切需要做出进一步的努力，以增加对指示的使用，提高对患者指示的理解，认可和翻译。