成年患者静脉注射大剂量维生素C的危害（上）
编译：未亚平
目标：尚无研究系统评估与使用IV型维生素C相关的潜在危害。我们旨在综述有关此类治疗危害的现有证据。
数据来源：我们检索了MEDLINE，EMBASE，Cochrane图书馆，美国国立卫生研究院临床试验注册中心和世界卫生组织国际临床试验注册平台。
研究选择：我们纳入了成年人群中报告的与IV高剂量维生素C相关伤害的研究，我们将高剂量维生素C定义为大于或等于6 g / d，大于或等于75 mg / kg / d或大于或等于等于3 g / m2 / d。
数据提取：两名独立调查员筛选了记录并提取了数据。
数据综合：我们检索了8149份研究，其中对650份研究的全文进行了资格评估，最后剩下74份合格研究。在这些研究中，有2801名参与者接受了中剂量（四分位间距）22.5 g / d（8.25-63.75 g / d），455 mg / kg / d（260–925 mg / kg / d）的高剂量维生素C，或70 g / m2 / d（50-90 g / m2 / d）；并报告了932起或更多的不良事件。在9项双盲随机对照试验（2310例患者）中，三项研究报告了不良事件，每例患者的事件发生率在其中一项研究中，与安慰剂组相同的高剂量维生素C的摄入量为（0.1 [1/10]VS 0.1 [1/10]），在一项研究中的数值较低（0.80 [672/839]VS 0.82 [709/869]），在一项研究中数值更高（0.33 [24/73]VS 0.23 [17/74]）。其余六项双盲随机对照试验均未显示两组不良事件。总的来说，报告了5例草酸盐性肾病，5例高钠血症，3例6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症溶血，2例血糖仪错误和1例肾结石。
结论：在双盲随机对照试验中，没有一致的证据表明静脉内大剂量维生素C治疗比安慰剂更具危害性。然而，对于6-磷酸葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏症患者的草酸盐肾病，高钠血症，血糖仪错误和溶血的报道值得特别注意。
维生素C是必需的水溶性维生素，在人体中起重要的生化作用。由于人类无法合成外源性维生素C，需要补充维生素C以防止维生素C缺乏。维生素C的生物学特性已得到研究，作为脓毒症、普通感冒和癌症等多种综合征的辅助治疗或个体治疗有望获得成功。最近，对高剂量的IV型维生素C（≥50 mg / kg / d）进行了研究，将其作为败血症“代谢复苏”的一部分，考虑其具有抗炎和抗氧化特性，并在多种因素中起辅助作用生物反应可能会改善血液动力学稳定性并降低死亡率。此外，使用癌细胞系进行的体外实验和动物实验表明，维生素C具有高氧化作用，并在高剂量时对癌细胞具有细胞毒性，尽管尚未在人体中证实。
几项系统研究集中于维生素C对败血症或癌症的可能疗效。但是，尚未对可能的危害进行全面的描述。尽管偶尔有大剂量静脉注射维生素C治疗的不良反应。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者的草酸肾病和溶血事件是众所周知的不良事件。同样，已知维生素C会影响血糖监测。随着重症医学研究人员探索其对重症患者的潜在有益作用，此类知识变得越来越重要。
因此，我们旨在系统地综述目前所有有关静脉内大剂量维生素C治疗的报告，以告知临床医生和研究人员这种治疗可能带来的危害。
材料和方法
研究设计
我们使用Cochrane协作网和评论与传播中心的指南，进行了一项系统架构的范围评估(SR)，并根据系统回顾和元分析(PRISMA)指南的首选报告项目及其SRs扩展报告了结果。
检索方法
检索方法是在与澳大利亚墨尔本莫纳什大学附属的三级医院阿尔弗雷德医院的研究员协商后制定的。我们于2019年6月从以下数据库中检索了所有相关研究 ：MEDLINE（Ovid），EMBASE（Ovid）和Cochrane Library，其中使用了关键字，医学主题词，缩写和布尔运算符。对于正在进行的试验，我们搜索了美国国立卫生研究院临床试验注册中心（https：// Clinicaltrials.gov/）和世界卫生组织国际临床试验注册平台（http://www.who.int/ictrp/en/）。详细的检索显示在补充材料1中。从2020年2月11日开始跟踪从临床试验注册中心检索到的试验的公开状态。
SR中的危害定义
此SR中的危害被定义为原作者裁定并报告不利于与伤害有关的关键字的任何观察结果，这些伤害即不良事件、副作用、并发症、安全性或耐受性。如果报告的不良事件是根据《不良事件通用术语标准》的任何版本进行分级的，则我们提取了3级或更高级别的严重不良事件。该阈值已在先前的临床研究中用于定义临床上重要的不良事件。在对不良事件进行分级但未明确定义或引用分级方法时，我们提取了3级或更严重的不良事件。如果不进行评分，我们将提取所有不良事件。
纳入和排除标准
我们纳入了所有随机对照试验（RCT），非RCT，观察性研究，病例系列或病例报告，重症医学提到与成年患者静脉给予大剂量维生素C有关的任何危害。纳入了以全文报道的研究，仅以摘要形式发表的研究和未发表的数据。纳入了针对18岁或18岁以上成人患者的研究。还包括少数患者（<10％）在18岁以下的研究，或中位或平均年龄在20岁以上的患者的研究。由于对高剂量维生素C的定义尚无共识，因此在该SR中，我们在治疗的第一天就将高剂量维生素C定义为6 g / d或更高，而与频率或持续时间无关。选择cutoff剂量是为了告知许多临床研究，调查维生素C的剂量对成千上万败血症患者的安全性可能造成的影响。在以其他单位定义剂量的地方，我们使用75 mg / kg / d或3 g / m2 / d作为高剂量的阈值。使用大于或等于20 g / d，250 mg / kg / d或10 g / m2 / d的阈值任意定义大剂量IV维生素C。当未报告剂量或途径或原始作者未报告是否发生伤害时，将研究排除在外。
数据采集
从数据库检索中检索到的所有研究的标题和摘要均由评审作者（F.Y.，T.F.，T.N.，A.B.）独立进行，一式两份。我们将其分类为“检索”（合格或潜在合格/不清楚）或“不检索”。我们检索了全文，确定了研究资格，并记录了排除不合格研究的原因。我们通过讨论解决了任何分歧，或者，如果需要，我们咨询了第五位审阅者（RB）。我们提取了作者姓名，出版年份，研究设计，患者人群的特征，研究中包括的患者总数，每个治疗组的患者人数，治疗第一天的维生素C总剂量，维生素C的注入速度，每组中的其他干预措施，危害的诊断，每个有害事件的数量以及研究的资金来源。在一项研究中报道了一系列接受各种剂量维生素C的患者后，我们将其分为五组：安慰剂组，无干预组（未接受维生素C或安慰剂），低剂量组（<6 g / d），高剂量组（≥6，20 g / d）和大剂量组（≥20 g / d）。对于不良事件，只有当原始作者裁定事件与维生素C有关时，我们才提取不良事件。我们没有提取他们认为与维生素C不相关的事件。当作者没有做出任何判断时，我们提取了所有事件。报告研究中的事件。
结果
数据库检索到8149条引文，并评估了650篇全文文章的资格。其中，有576篇文章由于各种原因被排除在外，有74篇研究（4678例患者）符合我们的入选标准（图1）。纳入研究的特征见表1和补充表1。
当以固定剂量服用时，高剂量维生素C的中位剂量（四分位间距）为22.5 g / d（8.25-63.75 g / d）或455 mg / kg / d（260-925 mg / kg / d）或70 g / m2/ d（50–90 g / m 2 / d），输注速度从静脉推注到连续输注24小时不等。在接受大剂量维生素C的2801名患者中，总共932例不良事件以及一些体液潴留，水肿，口渴或多尿（未报告数字）（表2；补充表2）。在722名接受大剂量治疗的患者中维生素C（20 g / d或更多，250 mg / d或更多，或10 g / m2/ d或更多），101例不良事件和一些液体潴留，浮肿，口渴或多尿的病例报道。
在针对传染病患者的12项研究中，有492例患者接受了大剂量的IV维生素C，仅报道了8种不良事件（表2）。三个双盲RCT（DB-RCT）比较了大剂量维生素C和安慰剂。在其中两项研究中，维生素C（200 mg / kg）在30分钟内每6小时注入一次。所有三篇文章均未对任何一组造成伤害。
未完待续......