成年患者静脉注射大剂量维生素C的危害(下)

编译：未亚平

     在针对恶性肿瘤患者进行的31项各种研究设计的研究中，有544例患者接受了大剂量维生素C，大多数患者也接受了化疗（补充表1和2）。高剂量维生素C的中位剂量为50 g / d（22.5–75 g / d），710 mg / kg / d（430–1,200 mg / d kg / d）或70 g / m [2] / d（50–90 g / m [2] / d），输注速度为0.5–1 g / min。没有DB-RCT，只有一个开放标签的RCT（OL-RCT）。在将高剂量维生素C组（50-80 mg / kg / d和化疗）与非维生素C组（化疗）进行比较的OL-RCT中，维生素C组每位患者的不良事件发生率在数值上略高于非维生素C组（每位患者2.5到2.4个不良事件）。所有恶性肿瘤治疗研究后，有4例高钠血症，2例过敏反应。2例急性草酸肾病，1例肾结石，1例肾衰竭，1例血糖仪错误。

      在针对其他疾病患者的31项研究中，有1765例患者接受了大剂量的维生素C，并报道了至少745种不良事件（补充表1和2）。高剂量维生素C的中位剂量为10 g / d（7.5-45 g / d）或320 mg / kg / d（260-480 mg / kg / d），输注速度从静脉推注7 g / d到连续24小时输注1584 mg / kg / d不等。包括六个DB-RCT。其中，先前的心肌梗死患者的一项研究报告了高剂量维生素C组的672种不良事件和安慰剂组的709种不良事件。高剂量维生素C组（7 g / d，未报告输注速度）的不良事件发生率在数值上低于安慰剂组（每位患者0.80对0.82不良事件）。一项针对健康志愿者的研究报告说，不良反应的发生率更高高剂量维生素C组（10 g / d，未报告输注速度）的发生率高于安慰剂组（每位患者0.33 vs 0.23不良事件），以及一项针对房颤患者的研究（维生素C 50 mg / kg在30分钟，6小时内的不良反应发生率相同）。3例DB-RCT（心脏手术后1例，脑外伤患者1例，进行冠状动脉造影的患者1例）均未受到伤害。在病例系列中，有4名G6PD缺乏症患者接受了大剂量维生素C和3例溶血，其中1例弥漫性血管内凝血和肾衰竭。还报告了三例草酸肾病，一例高钠血症和一例血糖仪测量值错误升高的情况。

      在接受经皮冠状动脉成形术的急性心肌梗死患者中，只有大剂量维生素C与安慰剂的DB-RCT对照。超过3个小时服用了大剂量的维生素C（53g /d)，两组均未见有伤害。

讨论

主要结局

      在这个系统结构化的SR中，我们研究了与大剂量IV维生素C治疗相关的伤害的发生率和性质。我们研究了74篇报道不良事件的相关文章，但是大多数研究没有对照组或安慰剂组。在将高剂量IV维生素C组与安慰剂组进行比较的9个DB-RCT中，不良事件发生率基本相同。此外，六个DB-RCT，包括一项大剂量维生素C研究，均未对两组造成伤害。但是，归因于大剂量静脉注射维生素C治疗的特定不良事件包括5例草酸盐肾病，5例高钠血症，3例溶血性肝炎患者，G6PD缺乏症，血糖仪错误2例，肾结石1例。

与以往研究的关系

      本文是首次系统回顾大剂量静脉注射维生素C治疗是否与危害相关的研究。我们发现许多有关G6PD缺乏症患者的草酸盐肾病，高钠血症，肾结石，血糖仪错误和溶血的报道是高剂量维生素C的罕见不良事件。这些特定的不良事件似乎归因于维生素C治疗，并且仅报道了接受大剂量维生素C的患者。

       草酸盐是在维生素C氧化途径中产生的代谢产物，并通过尿液排出体外，草酸盐肾病或肾结石被认为是高剂量IV维生素C治疗的特定不良事件。补充硫胺素可以减轻草酸的进一步产生，但是其临床效果尚不清楚。当以大剂量注入维生素C时，由于维生素C的市售产品以抗坏血酸钠的形式出售，因此钠水平也有望提高。最后，由于电子血糖仪中的电流会受到维生素C衍生的电子的干扰，因此具有电子供体特性的高剂量维生素C可能会导致护理点血糖仪错误地升高。在我们的结果中，没有报告称实验室测得的葡萄糖水平错误升高。

      已知某些氧化剂食物（蚕豆，红酒，奎宁水和薄荷醇）和药物（亚甲蓝，氨苯砜，硝基呋喃妥因，伯氨喹，葡萄酰胺酶和非甾体抗炎药）会导致G6PD缺乏症患者溶血。这种溶血的机制尚未完全了解。由于抗坏血酸是单个电子供体，并且可以还原氧自由基，因此在超生理浓度下，它在理论上可以保护G6PD缺乏。实际上，在两个病例报告中，IV维生素C（4 g / d和20 g / d）已被用于治疗药物引起的高铁血红蛋白血症和G6PD缺乏症患者的溶血，没有任何危害。然而，在一项针对大鼠的研究中，大剂量维生素C降低了G6PD缺乏症患者的RBC寿命。我们的发现表明，某些G6PD缺乏症患者每天接受75-80 g / d的IV维生素C可能会引起溶血。此外，印度有两名G6PD缺乏症儿童在每天口服4-6 g维生素C后出现溶血，与静脉注射相比，血液中维生素C的含量较低。这些报告表明，G6PD缺乏症患者应避免大剂量服用维生素C。

研究结果的意义

     血糖仪错误报告假性高血糖症可能通过不适当的胰岛素给药导致医源性低血糖症。我们的发现暗示，应通过其他设备（例如中心实验室）使用己糖激酶分光光度法对使用大剂量IV维生素C治疗的患者中的葡萄糖水平进行监测以确保安全性。据报道该技术不受高剂量维生素C输液的影响。最后，尽管具有整体安全性，但在此类治疗过程中仍需警惕特定的副作用。

优点和局限

      高剂量的维生素C已在各种领域中被研究为有前途的疗法，最近又被用作败血性休克的辅助疗法。最近的试验报道了对死亡率影响的不一致发现，这种不确定性值得对维生素C的利弊进行进一步的研究。并且缺乏关于其安全性的证据。因此，我们的研究提供了迄今为止最全面的安全性评估。此外，它应促进与潜在研究对象的交流，并防止其在G6PD缺乏症患者中使用。我们的研究有一些限制。首先，我们没有进行正式的荟萃分析就进行了SR。这是因为我们预期不良事件的报告方式存在很大的异质性，我们的综述证实了这一担忧。此外，计算合并的死亡率估计值是不可行的，因为在大多数接受高剂量IV维生素C治疗的患者人群中，经常由于目标条件而导致死亡，这是不良事件的竞争风险。考虑到当前有关安全问题的研究重点，我们在综述中包括了案例报告和案例系列。但是，这种设计使我们能够报告罕见合并症（例如G6PD缺乏症）患者中可能发生的罕见有害事件。其次，我们收集了有关原始作者裁决并报告为与维生素C治疗有关的危害事件的数据。大剂量静脉注射维生素C的因果关系尚未得到证实，报道的数字可能被高估或低估了。最后，我们仅包含英文研究，而排除了118种其他语言的论文。但是，当排除非英语论文时，没有证据表明存在系统性偏倚。

结论

      在74项研究中，2801位接受大剂量IV维生素C的患者中至少报告了932例不良事件。但是，在现有的9种DB-RCT中，大剂量维生素C组与那些在对照组的不良事件发生率相当。当患者接受大剂量的静脉注射维生素C时，应监测草酸盐性肾病，高钠血症和血糖仪的错误，对于已知或怀疑G6PD缺乏的患者，应避免此类治疗。考虑到重症患者的数据有限，缺乏普遍的不良事件并不支持在重症患者中使用维生素C。