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综合生命支持降低暴发性心肌炎死亡率的多中心研究(上)

发布时间:2020-10-07 浏览量:8334次 来源:杭州市第一人民医院

翻译:王剑荣    编辑:孙雁鸣

暴发性心肌炎(FM)有不可接受的高死亡率。本研究旨在评估生命支持为基础的综合治疗方案(LSBCTR),这是个FM的全新的综合治疗方案。2008年1月至2018年12月共收集169例FM的患者,分为两组:接受LSBCTR治疗的患者(81例),包括 ①机械生命支持(正压呼吸机、主动脉内球囊反搏加或不加体外膜肺氧合),②使用足够剂量的糖皮质激素和免疫球蛋白进行免疫调节治疗,③应用神经氨酸酶抑制剂,以及常规治疗88例。观察终点是住院死亡和心脏移植。在所有患者中,44例(26.0%)在医院死亡。LSBCTR组住院死亡率为3.7%(3/81),传统治疗组为46.6%(41/88)(P<0.001)。早期应用在LSBCTR中,机械生命支持、神经氨酸酶抑制剂和免疫调节疗法显著促进了降低住院死亡率。这项研究描述了一种新的FM患者治疗方案,可以显著降低住院死亡率。其推广和临床应用将有效地挽救生命,但仍需进一步优化。本研究揭示了病毒感染引起的炎症瀑布可导致心脏损伤、心源性休克是治疗的目标。


简介 

急性心肌炎是一种具有多种病因和临床表现的急性心肌炎性疾病,暴发性心肌炎是急性心肌炎的一个特殊类型,也是最严重的一种形式,其特点是发病迅速进展,导致心力衰竭、严重的血流动力学损害、低血压和心源性休克。暴发性心肌炎通常危及生命,即使采用积极的药物治疗和机械支持,其住院死亡率相当高(高达40%-60%)。但是,据报道,暴发型心肌炎患者的长期生存率要比急性心肌炎患者好得多,如果他们能活过急性期,左心室功能常在1个月内完全恢复。因此,帮助患者度过急性期是医院治疗面临的最大挑战。



急性心肌梗死和心肌炎是导致急性心力衰竭和心源性休克的两个最常见的原因。心肌炎的治疗中还没有急性冠脉综合征治疗这样的重大进展。尽管做了很大努力,在过去的几十年到现在的早期治疗仅仅发生了轻微的变化。没目前为止除专家共识外还没有具体的暴发型心肌炎的诊疗指南。暴发性心肌炎有多种病因,包括对药物过敏、自身免疫性疾病和药物毒性;但病毒感染如H1N1、肠道病毒B、流感和细小病毒是主要原因。



近年来,医务人员为抢救暴发性心肌炎患者做出了相当大的努力。许多零星病例报告表明:机械支持可能有帮助,一些报道指出大剂量糖皮质激素成功挽救了一些暴发性心肌炎的儿童。连续血液透析已成功地用于治疗严重脓毒症患者,通过清除引起炎症的细胞因子风暴。然而,几十年来,对于在病毒性心肌炎中糖皮质激素和免疫球蛋白有增加病毒复制的可能性,在病毒性心肌炎治疗中应用免疫球蛋白的效果等问题,人们一直存在着广泛而激烈的关注和争议。因此,这些试剂在临床治疗实践受到限制甚至禁止。因此,几乎所有的暴发性心肌炎患者都接受了传统治疗或包括血管活性药物,尤其是多巴胺、去甲肾上腺素和其他用于休克的肌力药物的“逐步治疗”,在中国心脏病学学会《成人暴发性心肌炎诊治专家共识声明》发表前,只有当患者对才对前面这些药物反应不好时,才会考虑体外膜肺氧合(ECMO)等机械生命支持而不是早期使用。因此,病人的住院死亡率很高。

本研究旨在探讨以生命支持为基础的综合治疗方案(LSBCTR)对成人暴发性心肌炎的治疗效果。



结果

基线特征

从2008年1月到2018年12月,共有169名出现暴发性心肌炎的患者纳入我们的研究。所有入选患者的平均年龄为34.00(四分位间距(IQR),26.00-48.00)岁,49.7%的患者为女性。从症状出现到住院的中位时间为4天,四分位间距为3.00-7.00天。此外,45.8%的患者入院时出现呼吸困难,28.3%以胸痛为主要表现,79.5%为胸闷,28.3%为心悸,12.7%为晕厥。记录心肌肌钙蛋白I、NT-pro-BNP、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血尿素氮、肌酐和最低射血分数的水平,以反映心肌梗死程度、住院期间器官损伤。



根据患者是否采用传统(逐步)治疗方法或LSBCTR分组进行相互比较。结果表明:常规组的患者心、肝、肾功能不全较LSBCTR组严重,这可能是由于住院期间不适当的分步治疗方案引起的。然而,进行了1:1的倾向评分匹配分析,以匹配组间的基线数据。所有匹配LSBCTR组与常规组的基线特征的比较均无统计学意义差异。



疗效及住院死亡情况

    169例患者中,44例(26.0%)死亡与常规治疗相比,接受LSBCTR治疗的患者住院死亡率较低(3.7%比46.6%;校正优势比(OR)为0.01;95%可信区间(CI)为0.00–0.05;P<0.001)(表1,图1A)。与常规组(13.00天(11.00-18.00天)和17.00天(14.00-21.50天)相比,LSBCTR明显缩短了住院时间(P=0.004)。在倾向匹配队列中,LSBCTR组的患者与常规组的患者比例为1:1。结果还表明,接受LSBCTR治疗的患者住院死亡率较低(2.6%比42.1%,校正OR为0.04;95%CI为0.00-0.20;P=0.002)


治疗效果归因分析

为了进一步探讨单个治疗的效果,我们测试了IABP、抗病毒药物、IVIG和糖皮质激素的使用与预后的关系。结果表明IABP或/和ECMO应用、抗病毒药物和IVIG给药可显著降低住院死亡率(IABP或ECMO为18.7%比38.7%;校正or为0.17;95%可信区间为0.05-0.48;P=0.001),抗病毒药物为20.8%对38.8%;校正or为0.22;95%CI为0.07-0.65;P=0.008;静脉注射免疫球蛋白为21.0%对38.0%;校正or为0.22;95%可信区间,0.07–0.65;P=0.008。另外,糖皮质激素的应用有明显的降低住院死亡率的趋(24.1%vs.37.5%;校正OR,0.35;95%CI,0.08-1.43;P=0.142),这些发现表明早期联合这些方法和技术有助于提高临床疗效。



死因分析

死因分析显示暴发性心肌炎与脏器损伤程度有关。NT-pro-BNP水平高于20000 pg mL-1的患者住院死亡风险是其低于6000 pg mL-1的患者的23.52倍。肝功能不全和肾功能不全也提示住院死亡率较高。更多重要的是,心源性休克时长期使用大剂量去甲肾上腺素治疗而非生命支持以降低心脏负荷加速了患者的死亡(校正OR,2.68;95%CI,1.32-5.48;P=0.007),这可能是由于外周血管阻力增加和器官特别是心脏的灌注的减少。



尽管LSBCTR组的存活率极高(96.3%),但仍有3例死亡。原因分析发现,2名患者死于未及时发现的弥漫性血管内凝血和继发性出血,因为他们接受了长期去甲肾上腺素和多巴胺治疗(3天),当时使用IABP时未加用ECMO,但IABP不足以提供适当的循环支持。1例患者因使用IABP和ECMO联合应用获得了足够的循环支持,但心脏功能没有恢复而死亡。


糖皮质激素可降低动物死亡率,抑制在心脏内的病毒复制。与对照组相比,CVB3组的心输出量、E/A值和心率明显低于对照组。给予CVB3小鼠地塞米松后,心功能明显改善。CVB3组cTnT水平高于CVB3+Dex组和对照组。第8天,CVB3组出现心肌纤维化,地塞米松明显减轻了心肌纤维化。柯萨奇病毒感染致暴发性心肌炎的实验表明:腹腔注射地塞米松0.75mg d–1kg–1(相当于成人200 mg d–1甲基强的松龙)3天,与对照组(25%)相比,显著降低动物死亡率,提高存活率(66.7%)。CVB3+Dex组小鼠心脏CVB3 RNA拷贝数分别比CVB3组低60.2倍(P<0.05)(CVB3小鼠的拷贝数为1.17×106±3.70×105(n=8)与CVB3+Dex小鼠相比为1.94×104±2.02×103(n=8);P<0.05,表明CVB3+Dex小鼠心肌中病毒复制低于CVB3小鼠。这些数据表明,应用糖皮质激素可显著降低暴发性心肌炎动物的死亡率和病毒复制。



讨论

本研究基于对成人暴发型心肌炎的治疗的共识声明的建议,对LSBCTR进行了研究,发现该方案的应用有明显改善心脏泵功能和住院死亡率从46.6%显著降低到5%以下。

本研究首次将LSBCTR应用于暴发性心肌炎患者,与逐步常规方案相比,该综合方案显著降低了连续性暴发性心肌炎患者的住院死亡率,成功地挽救了生命,且无并发症。LSBCTR的关键点包括机械循环支持和呼吸支持降低心脏负荷,免疫调节与足够剂量的糖皮质激素和免疫球蛋白,以及抗病毒治疗。我们特别强调联合治疗应尽早开始,避免或减少对血管活性物质的需求药物,尤其是肾上腺素能α受体激动剂,如去甲肾上腺素。据中国专家共识:暴发性心肌炎定义为伴有严重心功能不全的炎症性心肌损伤,表现为急性心力衰竭和症状性低血压或心源性休克。暴发性心肌炎的病理生理是:由病原体直接引起的心肌损伤;由于机体免疫反应过度引起的间接损伤;炎性细胞因子分泌过多导致急性炎症瀑布效应;心肌收缩力大幅下降,心输出量减少,以及心源性休克。暴发性心肌炎导致极高住院死亡率,然而没有确定的治疗方案或者指南指导。


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