治疗性血浆置换患者的用药剂量（上）

翻译：刘炳炜      排版：杨靖

介绍

    血浆等离子交换（TPE），也称为血浆置换，是一个体外过程，通过过滤或离心将大量来自患者静脉的全血分离成各种血液成分。然后将血浆与血液中的其他细胞成分分离并丢弃，再将剩余的血液成分与或不与替代液体（如白蛋白或新鲜冷冻血浆（FFP））一起返回患者体内。过滤方法使用微孔过滤器，该过滤器可使血浆通过，并从全血中其他细胞成分中过滤出来。使用分离装置全血根据密度离心为几层：血浆，血小板，淋巴细胞，粒细胞和红细胞。离心设备允许选择性地提取这些层中的任何一层，其中血浆以外的血液成分是要去除的目标。自1970年代初以来，TPE已在临床上用于在各种情况，例如在自身免疫性疾病中的致病性抗体中，去除血浆中的病理学靶标。TPE在神经重症监护领域越来越普遍，因为自身免疫已被证明在许多急性神经系统疾病中起病因作用。重要的是要注意，TPE不仅会从血浆中去除病理因素，而且还可能会去除药物和凝血因子。对于用药物治疗的患者而言，药物浓度不足可能是严重的意想不到的后果，在这些患者中，持续适当的药物浓度至关重要，例如使用多种抗菌药物。通过TPE去除凝血因子可能会导致出血或血栓形成，并可能进一步导致依赖这些因素的药物在临床上产生影响。但是，药物和凝血因子去除的程度和它对潜在剂量调整的影响仍然尚未完全了解，因为并非所有药物都等效。有许多因素会影响接受TPE的患者的药物清除；然而，案例报告和案例系列中缺乏质量证据和令人难以置信的结论可能导致临床医生之间的困惑和不确定性。关于TPE对药物处置的影响的现有文献，很少有评论。但是，对于接受TPE的患者进行药物清除，没有权威性的指南或建议。

    本文目的是提供有关通过TPE去除药物的现有证据的最新摘要，并提供相关的临床建议。这篇综述的目的还在于提供一种易于遵循的临床工具，根据特定过程和药代动力学药物特性，确定通过TPE去除药物的可能性。

文献检索方法

    使用“药代动力学”，“药物清除”，“药物可透析性”，“药物分布”，“药物消除”，“药物排泄”，“血浆浓度-时间曲线”，“药物过量”和“药物监测”搜索词对数据库进行文献搜索。进行标题和摘要筛选以消除不相关的文章和重复项。进行了全文审查，以进一步完善搜索结果。书籍，评论，动物研究和社论不包括在内。此外，还通过查看参考文献的参考清单来手动搜索其他相关研究。收集的数据包括药物名称，研究类型（过量与治疗），研究设计，从最后一次给药到TPE的时间，药物浓度变化和由于TPE和TPE持续时间而从体内消除的部分。

证据摘要

    该评价共纳入125项研究。所提供的信息按治疗药物类别分类并汇总在表1、2、3、4、5和6中，以及每种药物的蛋白质结合百分比（fb％），分布体积（Vd）和半衰期作为参考。大约三分之一的报道是关于在治疗期间通过TPE去除药物，而大约三分之二是关于在药物过量期间使用TPE。重要的是要考虑到在用药过量的情况下，药物药代动力学可能比在正常用药条件下显着不同，有关该主题的许多文献报道都与用药过量的情况有关。因此，如果所讨论的患者的临床状况与先前报道的患者明显不同，则在将先前的发现应用于当前临床情况时，建议谨慎行事。

影响TPE药物清除的因素通过TPE去除药物的程度受药物药代动力学特征和TPE特定性质的影响。以下各节概述了这些因素及其与药物去除程度的相关性。

药代动力学分布：蛋白质结合，分布量和多室动力学

    有关通过TPE进行药物清除的大多数文献强调了影响药物清除的两个关键药代动力学因素的重要性：分布量与血浆蛋白结合。此外，有关药物的动力学模型显示TPE期间药物清除量可能会导致不同后果。分布体积（Vd）是药物在体内分布的表观体积。换句话说，Vd越高，分配给组织的药物量越大。Vd低（<0.2–0.3 L / kg）的药物，与较高的药物血浆浓度相关，更容易被TPE清除。由于严重疾病等因素，身体体积变化，影响药物分布和蛋白质结合，从而影响TPE的去除。此外，分布到组织中的药物可能在TPE处理后，由于药物在清除后会重新分配回血液中，因此会显示出清除后的反弹效果。这种清除后反弹效应已在具有高Vd的药物（如万古霉素，苯妥英和卡马西平以及具有中至低Vd的药物，如庆大霉素和妥布霉素中报道。无论蛋白结合程度如何，TPE对Vd较低的药物影响最大。因此，鉴于证据不足，当确定药物是否被TPE去除时，分布容积应该是考虑的参数之一。

    许多药物与血浆中蛋白结合，包括白蛋白和α酸糖蛋白。具有高蛋白结合亲和力的药物（定义为结合分数（fb）80％以上）保留在血浆中，因此与被认为蛋白结合力低或结合力可忽略的药物相比，它更容易被TPE清除。重要的是，患者之间药物蛋白结合的程度并不统一。许多因素会影响药物蛋白的结合，从而改变TPE在药物去除和功效方面的作用。说明一下，疾病状态，例如肾功能衰竭和肝功能衰竭，可能会导致白蛋白水平降低，进而导致酸性药物结合力降低。比如创伤，手术和感染等导致炎症的因素可能会导致α酸糖蛋白水平升高，导致与碱性药物的结合增加。另外，影响蛋白质代谢的因素，例如营养状况，也可能对血浆蛋白质浓度产生影响。此外，在TPE后使用FFP或白蛋白作为替代液体可以影响药物分布和药动学。虽然TPE期间与血浆蛋白结合的药物会在此过程中被清除，由于重新分配，没有蛋白质替代的TPE可以增加TPE后药物的游离分数。游离药物成分是药理活性形式，改变其浓度的因素有可能改变药物的功效和不良反应。另一方面，白蛋白替代导致更多的结合药物和潜在的药物功效降低。

       如图1所示，药物浓度的最初下降（分布阶段）表示药物进入血浆（中央）腔室或通过内源性消除而离开血浆（中央）腔室，直到与周围组织发生平衡为止。消除阶段在达到此平衡之后发生，药物必须从外周腔室返回血浆以被消除。如果在药物分配阶段进行治疗性血浆交换，则与在消除阶段进行TPE相比，药物更易于去除，因为血浆中会有更高的药物浓度。

代谢和排泄：清除和半衰期

    药物的清除率可以定义为单位时间内从药物中清除的血液量。当药物的半衰期短或被迅速代谢时，它们将迅速从体内清除，因此不易被TPE清除。有人建议如果由于诸如肾脏或肝脏功能障碍等因素，内源清除率<4 mL / min或药物代谢受损，则随着系统中存在更多药物，通过TPE清除药物的可能性更大。尽管清除率是要考虑的重要参数，但在实践中很难进行测量，在药品专论中临床医生不易获得。因为通常可以从专着获得，所以使用药物的半衰期要容易得多。作为清除率的替代标记，因为半衰期取决于清除率和Vd。由于大多数TPE持续2小时，因此半衰期超过2小时的药物更容易去除。

（未完待续）