ICU胃肠动力障碍的诊断与治疗

翻译：叶瑞  编辑：顾乔

报告目的

   为危重病人胃肠动力障碍的诊断和治疗提供全面的最新资料，重点介绍近5年来发表的内容。

最近的发现

    上下消化道运动障碍的症状和临床特征经常出现，尽管胃肠动力障碍的特征与不良结局密切相关，但这些相关性可能是由于无法测量的干扰因素所致。利用超声诊断上消化道运动障碍似乎是有希望的。非药物和药物治疗胃肠动力障碍的方法最近都被评估。这些方法包括改变大量营养元素含量和使用促进性药物、大便软化剂或泻药。尽管这些方法可能减少胃肠动力障碍的特征，但没有一种方法能转化为以患者为中心的益处。

总结

     “超说明书使用”的甲氧氯普胺和/或红霉素对上消化道运动障碍治疗有效，但有不良影响。替代性或新的促进性药物的试验并没有显示出比目前的药物疗法更优越。预防性的泻药方案来防止便秘已很少研究，目前还没有进一步的证据来说明对已确诊的假性梗阻的治疗。需要对治疗上下消化道运动障碍的非药理学和药理学疗法进行进一步的试验，并对设计此类试验的挑战进行探索。

关键词

    便秘、危重病、腹泻、胃残余量、胃肠动力

   在这篇综述中，我们定义胃肠动力障碍为：胃肠道任何部位的胃肠动力出现急性紊乱导致的症状和体征。这些症状和体征包括：

（1） 呕吐、反流和大量胃残余容积（GRVs）；

（2） 引起腹胀和疼痛/压痛的肠扩张；

（3） 长时间不排便；

（4） 严重腹泻；每天至少三次大便。

     据报道，危重病人胃肠动力障碍的患病率差异很大。这种差异至少部分是由于缺乏一个公认的运动障碍的定义。队列研究表明，根据诊断标准，70%的患者存在某种程度的胃肠运动障碍。然而，来自大型多中心随机临床试验的数据表明，在20-35%的肠内喂养通气患者中胃肠道运动障碍严重到足以让研究人员捕获的程度。人们一直认为胃肠动力障碍是一种急性现象，随着患者从急性疾病中恢复过来，这种现象就会消失，最近的数据支持了这一假设。

√上下消化道运动障碍常发生在危重病人中，患病率为30%。

√尽管胃肠动力障碍与不良结局相关，但减少胃肠动力障碍临床特征的干预措施并未转化为临床试验结果的改善。

√使用甲氧氯普胺和红霉素治疗上消化道运动障碍是有效的，但由于不良反应，有必要对新疗法进行研究。

√经常预防性的开胃药；然而，关于这是否能改善以患者为中心或与医疗相关的结果的数据却很少。

√未来的介入试验可能需要其他方法来证明疗效。

    疾病严重程度的增加与胃肠动力障碍的患病率和严重程度的增加有关在观察性研究中，各种统计方法被用来调整疾病的严重程度，其推论是胃肠道运动障碍与包括死亡率增加在内的较差结果独立相关。这些结论假设没有无法测量的混杂因素，但仍有可能胃肠运动障碍只是胃肠功能障碍的一个特征，而胃肠功能障碍只是危重病的一个附带现象。如果治疗胃肠动力障碍和功能障碍确实能带来更好的结果，可能的机制包括更有效地输送和吸收肠内营养，保存肠道微生物群和减少肠道病原体的移位。即使胃肠动力障碍和功能失调是患者不良预后的可改变风险，任何干预措施的疗效都将大大低于先前试验中使用的疗效大小，因此，针对胃肠动力障碍的治疗试验可能需要探索如下所述的新方法。

      即使在健康状况下，胃肠动力障碍的症状也是非特异性的。因此，在危重病患者中，由于药物或疾病导致意识改变，症状的特异性甚至更低，这一点不足为奇。鉴于这些不确定性，欧洲重症监护医学会腹部问题工作组最近提出了一套胃肠功能障碍临床评估的定义和分级体系。由于胃肠道运动障碍只是胃肠道功能障碍的一个方面，该分级系统还包括非运动障碍表现的体征和症状（如胃肠道出血）。

     呕吐可能会导致患者胃肠运动障碍，然而，即使存在潜在的“正常”胃肠运动，药物和毒素等中枢介导的刺激也会刺激呕吐。抽吸胃管以量化所谓的“GRV”被广泛用作胃肠运动障碍和胃排空延迟的替代指标。尽管经济且容易获得，GRV的重现性和重要性仍有争议。在两个试验中评估了测量GRVs的临床意义。这些多中心随机临床试验验证了以下假设：肠内喂养的危重病人增加GRV阈值或不测量GRV的干预不优于标准治疗（即在较小剂量下测量常规GRV）。在这些最大的试验中，主要结果是发生呼吸机相关肺炎。使用452名患者的队列，不测量GRV在10%的范围内是差别不大的。在准确识别呼吸机相关性肺炎和进行诊断的范围内，增加临界值或不测量GRV似乎不会显著增加呼吸机相关性肺炎的发生率或通气天数。然而，不测量GRV的策略可能会导致一些患者胃肠道运动障碍缺失，因为大的GRV（>250毫升）是胃肠道功能障碍的敏感标志。更复杂的方法，如同位素呼吸测试和闪烁扫描已经被用来量化上消化道动力，但这些技术仍然局限于研究。近年来，超声在评估危重病患者胃肠动力障碍方面有了新的进展，超声检查可能更适用于床边实践。在危重病人中，用超声波似乎可以可靠地测量胃和胆囊的容积。进一步的研究需要为危重病人的胃肠道超声制定一个标准化的评估方案，最好结合部分自动化，以克服长期重复测量比较的实际局限性。尽管缺乏确定上消化道运动障碍的临床特征的标准，但最新的ESPEN指南建议，6小时内GRV超过500毫升时应停止进一步喂养，检查腹部以排除肠梗阻，并考虑促动力治疗。临床上可通过腹胀、腹痛、腹部压痛等检查发现小肠梗阻或机械性梗阻。这些特征可能会促使在使用促动力药物之前，通过X射线或计算机断层扫描对小肠管腔直径进行放射性评估。

    在危重病人中，很少排便或完全没有排便是常见的临床问题。这种便秘会因下消化道运动障碍而加重，并可能伴有腹胀和不适；最严重的情况是下消化道运动障碍或肠假性梗阻，甚至进展为肠穿孔。另一方面，据报道，危重病患者也经常出现腹泻或肠道活动过多或大便过多。腹泻可能导致营养吸收不良、电解质失衡、皮肤破裂、感染、患者尊严受损和医疗费用增加。因此，静止和过度的下消化道动力与患者的不良结局和医疗利用率的增加有关。

      诊断下消化道运动障碍的复杂技术在危重病人中很少使用。同样重要的是要认识到，任何这样的技术都应该测量代表性比例的肠道内容物的流动，因为单个肠道颗粒以不同的速率传输。此外，由于肠内营养是标准治疗的一部分，任何记录运动的方法都应该在肠内喂养期间实施，而不是在禁食期间。研究中使用的技术包括无线运动胶囊、高分辨率光纤或水基测压管和闪烁扫描，但这些不太可能在常规临床治疗中应用。

      最近有许多试验评估了改变大营养素含量对胃肠动力障碍主要结局的影响，或者将胃肠动力障碍量化为一个重要的次要结局。其中许多研究都集中在蛋白质作为一种重要的大营养素方面。Jakob等人进行了一项前瞻性的盲随机临床试验，以比较高蛋白半元素配方和标准聚合物配方。两组腹泻患者的比例（29/44和31/46）相似。在一项对49名患者进行的单独试验中，将高蛋白半元素配方与标准聚合配方进行比较，在与胃肠动力相关的并发症的个体数量上也没有差异。

     对喂养中的脂肪成分也进行了测定。在一项多中心的随机临床试验中，144名患者被随机分为脂肪改良的肠内配方（主要是中链甘油三酯）或标准聚合喂养（长链甘油三酯）。经脂肪改良的干预配方出现胃肠道功能失调和肠内喂养不耐受症状的患者数量减少。在一项将能量密集型配方奶粉与标准聚合营养进行比较的双盲III期随机临床试验中，能量密集型配方奶粉（1.5 kcal/ml）增加了热量传递，但对死亡率没有明显影响。能量密度型增加GRV、呕吐次数和促动力药使用。能量密集型配方奶粉对胃肠动力的影响可能是通过能量密集型溶液中不可避免的脂肪含量增加而介导的。根据这些数据，增加脂肪含量不太可能有好处。

     最近的系统综述和荟萃分析为我们理解胃肠动力障碍的药物治疗提供了重要的贡献：一个与使用药物治疗上消化道运动障碍有关，另一个与下消化道运动障碍有关。

    刘易斯等人进行系统回顾和荟萃分析，以确定动力药物在危重病人中的有效性和安全性。他们报告说，当将数据限制在至少适度进行的随机临床试验时，使用促动力药物确实减少了喂养不耐受，但没有明确的信息表明与医疗相关的结果有改善，如医院获得性肺炎或ICU住院时间，或病人的预期结果，如死亡率 。有关促动力药物的全部文献的综述可在别处找到。在临床实践方面，甲氧氯普胺和红霉素作为有效的促进药物，得到了相关的美国胃肠道营养学会/危重病护理医学学会和欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）指南的支持。对于胃喂养不耐受的危重病人，静脉注射红霉素应作为一线促进治疗。[建议等级：证据质量中等-强烈共识（100%一致）]。或者，静脉注射甲氧氯普胺或甲氧氯普胺和红霉素联合应用可作为一种促进治疗。[建议等级：仅限专家意见-强烈共识（100%一致）。此外，最近发表的一项前瞻性交叉非随机开放研究，对31例肠内喂养的危重病人进行了研究，结果表明，间断胃复安联合持续输注低剂量红霉素，在加速胃排空方面比单用这两种药物间歇给药更有效。一项开放性随机临床试验，包括50例肠内喂养不耐受患者，比较了胃复安和红霉素作为直接小肠喂养的促进疗法的应用。双促进疗法和小肠喂养的目标热量输送相似。根据这些数据，胃复安和红霉素联合治疗严重上消化道运动障碍最有可能有效。

      最近的研究也评估了新的促动力药物和/或方案的使用。Gholipour Baradari等人对基线GRV大于120ml的60名危重病人进行了随机盲法临床试验。他们报告说，急性注射乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明（大于2.5mg/30min）与甲氧氯普胺（大于10mg/30min）相比，在接下来的12h内，单位时间内GRV的降低幅度更大，纳入90名患者，并报告新斯的明和胃复安联合用药对GRV的影响比单独用药更大。尽管这些观察结果很有趣，但单位时间GRV的结果尚未被证实为有用的替代标记物，乙酰胆碱酯酶抑制剂具有显著的胃肠外胆碱能副作用，包括心动过缓和支气管痉挛。由于这些原因，使用新斯的明治疗胃肠动力障碍仍然保留在治疗顽固性结肠假性梗阻上。

    一项盲法随机临床试验，比较36例感染性休克患者胃复安和多潘立酮的疗效。研究多潘立酮的基本原理是，它是一种比甲氧氯普胺更为特异和外周介导的多巴胺受体拮抗剂；因此，多潘立酮应减少中枢神经系统不良反应的发生。在这项使用表面胃电图量化胃肠动力的研究中，胃复安和多潘立酮的作用相似。

     一种新的非大环内酯类胃动素受体激动剂最近也被评价。这类药物之所以吸引人，是因为人们担心使用红霉素时会产生副作用。在单中心对GRV大于200ml的危重病人进行的平行组研究中，与安慰剂相比，单剂量胃动素受体激动剂（GSK962040）似乎能加速胃排空和增加碳水化合物吸收。在随后的一项国际多中心盲法随机临床试验中，与安慰剂相比，预先给予GSK962040在统计学上并没有增加肠内营养的供应。后一个发现可能反映了任何促动力药物都可能对已建立的胃肠动力障碍的患者更有效，这反映在当前的ESPEN指南中，该指南不支持预防性给予促动力药。

    Oczkowski等人进行了一项系统的回顾和荟萃分析，以确定所谓的“肠道治疗方案”的功效，即大便软化剂和/或泻药，以防止或治疗排便不足。在对危重病人的研究相对较少的范围内，小样本和低质量证据导致广泛CIs，该点估计有利于减少肠道治疗的不排便[即便秘，风险比为0.50（95%CIs为0.25至1.01）。

    最近公布的肠道治疗试验包括一项单中心序贯期研究，报告在入院第1天开始使用泻药（聚乙二醇），与第4天开始使用相比，减少了排便时间。一项单中心开放前瞻性随机临床试验比较了乳果糖，剂量20毫升每天三次，从不接受治疗的入院日开始。尽管接受预防性肠道治疗的患者排便次数较少，但腹泻的发生率也较高。两项研究都没有报道以病人为中心的结果有任何改善。鉴于肠道方案的广泛实施，有必要进一步评估预防性肠道治疗方案。

     根据2001年发表的30例急性结肠梗阻危重患者的单中心阳性试验，新斯的明被提倡用于治疗被认为有穿孔危险的假性梗阻，而不是更具侵袭性的治疗方法，如内镜检查。这些数据在随后的小规模单中心随机对照试验中得到了印证，最近的荟萃分析支持单剂量新斯的明治疗急性结肠假性梗阻的有效性，其成功率为89%。

      许多医疗机构向危重病人开促动力药物治疗上消化道运动障碍。此类给药未经药物安全机构批准，即“处方外”给药。考虑到对目前可用的促动力药物的潜在副作用的担忧，临床上仍然需要其他方法。确定的是，监管机构要求在批准前，任何药物都必须具有已证实的益处超过预期人群已知和潜在风险的。大型随机临床试验的“传统”方法，使用频率统计技术确定干预对以患者为中心的事件（如死亡率）的影响，可能注定在胃肠动力障碍或营养不良的试验中失败。直观地说，以病人为中心的非传统的终点是有吸引力的。然而Reigier等人进行的试验结果提示胃肠动力障碍与某些以患者为中心的结果（如肺炎）之间的关系不足以支持优势试验，即假设“促动力药物X将减少呼吸机相关性肺炎至少Y%”的研究可能无效。许多以病人为中心的功能性结果仍然是吸引人的终点。然而，缺失的数据，无论是由于死亡或随访缺失，还是功能测量的下限和上限效应，都限制了将这些事件作为主要结果研究的能力。基于这些原因，与标准治疗（目前使用的促动力药物）相比，建立新的促动力药物对胃肠道主要生理效应的替代策略的非劣势效性是一种值得临床医生在“处方外”使用促动力药物的方法。建立胃肠动力非劣势效性的含义是，如果新药物的不良反应比目前的“非处方”方案更好，那么就有理由支持新药物。基于增加能量摄入将会有更好的结果的假设，先前的促动力药物试验已经将营养素传递作为替代结果然而，最近的大型多中心试验未能证明增加能量供给可改善预后，这就对能量供给作为改善以患者为中心的预后的有效替代物的使用提出了挑战。除非将来的随机临床试验证实更多的蛋白质输送会导致更好的结果，否则营养物质输送本身在未来调节上消化道运动障碍的干预试验中的应用将是有限的。

    未来预防或治疗下消化道运动障碍的介入试验也可能使用替代结果。理想情况下，这些试验的主要结果对患者仍有意义。我们认为，为了对患者有意义，与下消化道运动障碍相关的并发症需要医学干预，例如，由于需要内镜或外科干预的静止运动而导致的假性梗阻/穿孔，和/或由于运动过度导致直肠管移位而引起的腹泻。

    上下消化道运动障碍常发生在危重病人，运动障碍的发生与不良结局有关。使用甲氧氯普胺和红霉素治疗上消化道运动障碍是有效的，但由于副作用，替代干预或新药的试验是必要的。预防性泻药方案经常实施，但缺乏证据来说明其使用是否能改善疗效，以及最佳方案应该是什么。