微循环评估是否能在临床常规实践中应用?

  本综述讨论了微循环评估在危重患者血流动力学监测中的作用。

  视频显微镜技术已经证明，危重患者尤其是脓毒症患者的微血管灌注发生了改变。这些改变与器官功能障碍和不良预后有关。手持显微镜可以很容易地应用于重症患者的舌下区域。但这些技术有特定的局限性，最重要的是：这些技术可以研究舌下微循环，但舌下区域的代表性可能会受到质疑，特别是因为某些区域有时会比舌下区域受到更大的影响。另外，对于未插管的低氧血症患者，可能难以评估舌下区域。替代技术包括使用短暂性阻断或进行热负荷的血管反应性测试。

  关注糖萼可能是另一种选择，尤其是在糖萼降解和脱落的生物标志物方面。糖萼的评估仍主要是实验性的，其不同的工具用途仍在研究中并且缺乏治疗靶标。PCO 2静脉动脉差与微血管灌注成反比，因此可以用作微循环评估的替代指标。一些局限性阻止了临床实践中的常规使用。首先是其中一些技术在研究团队之外难以使用，而护士主导的监测比较理想。日常使用的第二个重要限制是缺乏统一定义的目标。最终的局限性在于影响微循环的治疗性干预并不直接有效。

  在床旁进行临床评估和用生物参数代表微循环是可行的。但由于缺乏明确定义的目标以及专门针对微循环的干预措施，显微视频技术的作用仍然受到束缚。

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  优化组织灌注是休克患者进行血流动力学复苏的主要目标之一。尽管血流动力学复苏长期以来一直专注于维持血压(作为组织灌注压力和心输出量的指标)，但成像技术的最新进展已允许直接观察微循环，从而直接评估组织灌注。使用这些技术之一，我们首先证明脓毒症患者的舌下微循环改变。这些微血管改变与实验条件下观察到的表现非常相似：灌注血管附近存在非灌注毛细管时，灌注血管的密度降低，异质性增加。

  这些在脓毒症患者中的研究结果被全球各地的多个研究组重复多次，并发现与预后相关。在其他情况下，例如心源性休克，创伤或复杂的术后环境中，也报告了微血管灌注的改变(即使改变的严重程度有所不同)。与弥散性内皮疾病有关的疾病(如子痫)中也有微血管改变的报道。

  尽管微循环监测受到越来越多的关注，但其在临床实践中的应用仍然受到限制。在这篇综述中，我们将讨论可用于评估床旁微循环的各种技术和替代物，其潜在的优势和局限性以及可能限制其临床广泛应用的因素(表1)。

  显微视频技术是研究微循环的金标准，因为这些技术可以直接观察微血管灌注及其变化的特征。已经开发了不同的设备，包括正交偏振光谱(OPS)，侧流暗场(SDF)和入射暗场(IDF)成像技术。所有这些都是基于这样的原理：较深的组织层反射的光被红细胞吸收，从而可以观察到微血管的灌注。这些技术的技术特征已在其他评论中进行了深入介绍。欧洲重症监护医学会最近组织的一项共识报告了图像采集和分析的最低标准。

  这些技术不仅使我们第一次了解了脓毒症以及心源性休克或创伤中的微血管改变的特征。这些改变还与预后相关。重要的是，这些改变与全身血流动力学变量无关，因此不能用经典的血流动力学监测装置发现。不幸的是，显微视频技术的局限性使其很难在常规临床实践中使用。首先，这些相机只能应用于薄薄的上皮表面覆盖的器官。研究最多的区域是舌下区域。舌下区域有核心的优势，是由于这些血管对寒冷或升压药导致的收缩的敏感性最低。但是，人们可能会质疑舌下区域能否代表其他器官。在实验条件下，已经在包括皮肤，肠，肝，肾，心脏和脑在内的各种器官中报道了类似的变化。诚然，某些器官如肠粘膜有时可能会受到更大的影响，特别是在腹压升高的情况下。然而，舌下区域似乎是评估危重患者微循环的好窗口，尤其是在受弥散性内皮细胞改变(如脓毒症)影响的情况下。其次，通常由研究团队间歇地进行微循环评估。大多数试验报告了在一定干预后一次短暂评估，或在干预前后评估。每天都有一些报道研究微循环。然而，仍然缺乏以更频繁的间隔进行微循环的评估。最近，事实证明，护士主导的监测是可行且可靠的。最后，也许是更重要的，非插管患者很难评估舌下区域。鉴于呼吸衰竭患者使用镇静药物的减少和高流量氧气疗法的使用增加，随着时间的流逝，可以进行调查的患者数量有所减少。尽管最严重的患者可能仍需镇静并在机械通气下进行镇静，但对许多其他患者进行微循环研究是不可行的。因此，我们期望其他技术或替代测量。

  激光多普勒或近红外光谱(NIRS)。激光多普勒和NIRS估计一块组织中的局部血流和血氧饱和度，但是当微血管灌注不均一时，它们的空间分辨率无法评估微循环。血管反应性测试通过在手臂周围充气袖带来研究短暂阻塞后微血管内皮的最大血管舒张性。因此，这些血管反应性测试可以间接研究微循环。使用这些技术，已显示脓毒症患者与无感染的患者或健康志愿者相比，其再灌注斜率降低。此外，再灌注斜率的降低与器官功能障碍和死亡率增加有关。该技术的主要限制之一是它研究的是外周微循环(手)，该循环可能受到局部因素(外部温度，外周缺血性动脉疾病等)以及体内稳态反应(周围血管收缩以保留更多重要器官)。

  最近，热负荷试验已应用于更多的中央微血管区域(前臂或前臂近端皮肤)，以规避这些局限性。Orbegozo等通过对健康志愿者和脓毒症患者的前臂近端前臂应用皮肤激光多普勒仪证明了热负荷试验的可行性。在基线温度下测量后，皮肤温度迅速升高至43℃，并重复测量。与健康志愿者相比，脓毒症患者的皮肤血流量增加幅度较小，非幸存者的变化更为严重。这些数据再次证明脓毒症患者的内皮反应性受损并与预后相关。

  糖萼是位于内皮细胞表面的糖胺聚糖层。它包含几种血管活性物质，包括抗凝血酶和抗氧化剂。糖萼的改变已被证明可诱导微血管改变和通透性增加。

  糖萼可以通过视频显微镜间接可视化。其厚度计算方法为小毛细管中白细胞通过前后血管大小的差。尽管这种方法看起来很有潜力，但毛细血管可能会张开，糖萼可能看起来更大。

  间接方法基于糖萼降解标记的测量。脓毒症患者血浆syndecan-1(糖萼降解的标志物)的血浆水平升高，并与器官衰竭和不良预后相关。在接受心脏手术的患者中，syndecan-1水平在体外循环后升高，并且与舌下微血管灌注呈负相关。硫酸乙酰肝素和乙酰透明质酸是糖萼脱落的另外两个标志物，已发现其增加并与脓毒症的预后相关。

  尽管这些循环生物标志物似乎是糖萼降解的良好标志，但是糖萼的修复仍然具有挑战性。

  因此，这些技术在很大程度上仍是实验性的，仍在研究中使用不同的工具并且缺乏治疗目标。

  对比增强超声(CEUS)是一种观察微血管灌注的新方法。通过测量超声造影剂在组织的富集速度来评估组织灌注。影响造影剂进入器官的三个因素是总心输出量，局部灌注和微血管灌注。因此，CEUS可用于评估微血管灌注。肾脏和肝脏是研究最多的器官。在实验条件下，CEUS的改变已被证明与微血管灌注的改变相关。在重症患者中，脓毒性休克患者的CEUS可表现为降低、正常甚至升高。在该研究中，CEUS评估的皮质灌注减少与急性肾损伤的发生有关，为评估脓毒症中的肾脏灌注提供了开启了大门。该技术的局限性包括过敏性风险(有限)，成本高，缺乏将区域性灌注和微血管灌注分开的可能性，以及无法评估灌注异质性。最后，该技术需要使用重要的超声检查技能和专用软件。总而言之，这些限制限制了CEUS在临床实践中的常规使用。

  乳酸可能已被视为追踪微血管灌注变化的好工具。尽管在某些情况下，乳酸的变化与微血管灌注的变化幅度相关，但乳酸水平持续升高不能作为持续性微血管改变的标志。顺便说一下，在乳酸正常化和微血管灌注的正常化之间的这种差异是可预期的。实际上，许多因素会影响乳酸水平(包括肝功能、在肾上腺素刺激的作用下乳酸在有氧的情况下产生)，更重要的是，只要局部输氧足以满足氧气需求，就可以出现灌注异常而不会导致组织缺氧。

  PCO2(PvaCO2)中的静脉动脉差是微血管灌注评估的有吸引力的替代指标。由于CO2容易在组织中扩散，与PO2相反，即使在微血管灌注有异质性地改变下，也可以观察到缺氧的组织的流入和流出之间PCO2的增加。由于PvaCO2与心输出量和微血管灌注呈反相关，因此观察到PvaCO2升高与正常心输出量或正常ScvO2结合，提示微血管改变。对于脓毒性休克患者，Ospina-Tascon等人报告说，PvaCO2与灌注血管的密度成反比，与异质性指数直接成正比。更重要的是，PvaCO2的动态变化与微血管灌注变化有关，但与心输出量变化无关。这些数据证实，只要系统血流似乎足够，PvaCO2就可以用作微血管灌注的替代物。有趣的是，一些研究表明PvaCO2的增加与不良预后有关。

  理想情况下，床边用于评估微循环的技术应该是“护士主导的”，以便可以全天候监控多名患者。尽管这对于PvaCO2来说是可行的，但对于直接显微视频检查，血管反应性测试和CEUS来说可能更加困难。最近，Duranteau等人证明护士可以接受训练以获取和解释舌下微脉管系统的视频，这表明采用这种技术由护士主导的方法是可行的。尽管如此，仍然缺乏临床实施。

  日常使用的第二个重要限制是缺乏统一定义的终点。例如，我们应该将舌下微循环中灌注小血管的比例的正常值(> 90%)作为目标，还是将较低的值作为目标，以区分存活者和死亡者(> 75%)。还是我们应该针对每个患者实现个体化的值? 所有这些技术(包括CEUS和PvaCO2)都存在类似的疑问。没有定义最佳目标，在临床实践中推广常规使用可能为时过早。

  还有一个的不足是影响微循环的治疗干预非常有限。输液，红细胞输注，正性肌力药和血管升压药的作用是高度不可预测的，患者之间的反应差异很大。

  在危重患者中尤其是脓毒症中经常观察到微血管改变。这些改变在器官功能障碍的发展中起重要作用。尽管可以使用多种技术来评估微循环，可以通过使用手持式显微镜直接对其进行可视化，也可以通过生物标记进行间接评估。但在临床实践中常规使用这些技术的主要限制是缺乏明确定义的目标值以及针对微循环的可用性干预治疗措施有限。