应激性心肌病的诊断和治疗（上）

       Takotsubo综合征自1990年首次在日本被提出，也称为压力心肌病，心脏碎裂综合征或心尖球形综合征，以短暂性区域性为特征的急性可逆性心肌损伤的重要形式，表现为收缩期左心功能不全，急性可逆心肌损伤，其特征为短暂性局部收缩期左心室功能障碍。Takotsubo综合征指的是经典的心尖膨胀，在大多数情况下都可以看到的形状类似于日本的章鱼陷阱。最初认为它是一种罕见的疾病，随着对它认识的提高，目前估计疑似急性冠脉综合征（ACS）患者的患病率为1％至2％。因为它具有自限性的临床过程并且不存在严重的冠状动脉疾病（CAD），最初被认为是良性综合征，但是存在很大的死亡风险，与ACS相似。应激性心肌病的并发症并不罕见，例如急性心力衰竭（HF），左心室流出道梗阻（LVOTO）和二尖瓣反流（MR）导致心源性休克。这篇综述的目的是提供一种诊断和治疗应激性心肌病患者的实用方法，重点突出潜在的挑战和未解决的问题。

应激性心肌病是一种临床综合征，其特征是急性和短暂左室收缩(和舒张）功能障碍（<21天)，通常与情绪或身体压力事件有关，通常在发病初期（1-5天）确诊。该综合征的定义是左心室壁运动异常特征性地延伸到单个心外膜冠状动脉分布之外。局部左室壁运动异常的典型模式是根尖低动脉症/运动障碍（根尖球囊）伴基底高动脉症。其他形式的收缩功能障碍发生较少，定位于基础或心室中区域。结合临床背景、心电图异常、血清肌钙蛋白轻度升高、血清钠肽水平(BNP或NT-proBNP) 显著升高和无创心血管成像，考虑是否有应激心肌病。冠状动脉造影通常是为了排除心外膜冠状动脉的急性阻塞。在某些病例中，超出心外膜血管分布的局部壁运动异常，通常是周向分布，与CAD(旁观者CAD)并存，与应激性心肌病保持一致。。

    使用最广泛的诊断标准是欧洲心脏病学会心衰协会对Takotsubo综合征的诊断标准，该标准已修订了较早的Mayo临床标准。最近，提出了国际Takotsubo诊断标准（TAK诊断标准）。

       应激性心肌病的确切病理生理学仍不清楚，可能涉及以下几种机制。大脑和心脏之间的联系早已为人所知，但直到最近，这种联系才被神经影像学方法所证实。即使在应激性心肌病被描述为一种独立综合症之前，就发现了中枢自主神经系统(CANS)调节重要的心血管功能。临床医生描述了急性脑卒中患者一过性心功能障碍和损伤的发生率增加、动态变化和心律失常，急性脑卒中风险增加，主要是出血性脑卒中，或基底节区或脑干缺血性卒中。这种短暂的现象称为“神经源性顿抑心肌”，也被描述为电休克治疗和癫痫发作。

    与对照组相比，在应激性心肌病的急性期，海马、脑干和基底神经节的脑血流量增加，并且在综合征消失后恢复正常。然而，在某些情况下，心理和/或生理压力如何导致心肌功能障碍机制尚不明确。通过激活脑干去甲肾上腺素能神经元和与压力相关的神经肽来应对压力，存在复杂的新皮质和边缘融合（即下丘脑弓状核产生的神经肽Y [NPY]）。去甲肾上腺素和NPY被储存在神经节后交感神经系统的突触前末端。强烈应激后，去甲肾上腺素和NPY在心肌水平从突触前终止溢出可能引起直接的毒性作用和/或心外膜和微血管功能障碍。一个平行的假说是应激性心肌病中循环儿茶酚胺和应激激素的增加，但这个假设未被其他人接受。儿茶酚胺的作用机制与嗜铬细胞瘤相似。然而，循环中儿茶酚胺和应激激素的增加也可能代表继发于心排血量减少和低血压的代偿机制。因此，在易患NPY 和去甲肾上腺素丰富的个体中，肾上腺素强烈刺激可能足以引发应激性心肌病。而在其他人中，没有这些危险因素和/或具有更强的应对机制，则心理或身体的应激将不足以触发心脏顿抑。另外，神经肽/神经激素引起心肌病的机制尚不清楚。去甲肾上腺素和NPY可以显示直接的抗抑郁作用。然而，已经提出，心脏功能受损是微血管灌注受损导致需求-供体失配和局部缺血性休克的结果。因此，内皮功能障碍的危险因素易诱发应激性心肌病。在应激性心肌病发作期间见到的心肌灌注受损是否代表心肌顿抑的原因或影响尚待确定。

尽管应激性心肌病的确切发病率尚不清楚，但来自两个最大的队列研究数据表明，美国每年的发病率约为每100,000例15至30例，欧洲的发病率与此相似。如果人们对发病较温和的应激性心肌病未进行相应医学护理，则实际发生率可能会更高。此外，应激性心肌病可能被误诊为ACS，据估计最终有ACS的可疑ACS患者中有1％至2％被诊断为应激性心肌病。

    绝经后妇女更容易出现应激性心肌病。三个登记处分别针对1,750、324和190名应激性心肌病患者，分别为90％，91％和92％为女性，平均年龄分别为67岁，68岁和66岁。绝经后妇女的交感神经驱动力和内皮功能障碍增加，易患微血管功能障碍。此外，绝经后女性的氧化应激指标也升高。同样，绝经后妇女也表现出更大的焦虑，抑郁和睡眠障碍。最后，绝经后NPY增加。因此，绝经后妇女交感神经活动增加和NPY与冠状动脉储备障碍相关，可能导致应激性心肌病的发生率增加。值得注意的是，情绪压力或缺乏可识别的触发因素似乎在女性中更为常见，而身体压力触发事件在男性中更为常见。

情绪和/或身体压力是应激性心肌病的诱因。有报道的最常见的情绪压力包括亲人的死亡，殴打和暴力，自然灾害，巨大的经济损失，其中大多数涉及到厄运，危险和/或绝望感。但是，应激性心肌病发作也可能发生意料之外的令人愉悦的事件，即“快乐心脏综合征”。

据报道，身体压力因素包括急性危重疾病、手术、严重疼痛、脓毒症和慢性阻塞性肺疾病或哮喘恶化。此外，中枢神经系统疾病，如癫痫发作，缺血性或出血性中风，脑炎/脑膜炎，头部外伤，后可逆性脑病综合征和晚期急性侧索硬化症也会触发应激性心肌病。这些状况被称为“ Takotsubo表型”，以区分它们为不同于“经典”应激性心肌病的神经源性心肌病，但它们具有共同的病理生理学，其特征是强烈的CANS激活。

    显然，并非每个受试者在发生应激事件后都会发生心肌病，并且在队列研究中有30％至35％的病例中描述了没有任何可识别的应激触发的应激性心肌病发作。这一发现可能部分归因于心理社会因素的保护性（或适应不良）影响，包括事件发生时的个人应对方式，现有的社会支持以及先前存在的心理健康合并症。

患有应激性心肌病的典型患者是绝经后妇女，她在发病前1至5天内经历了严重的、意料外的情绪压力。这通常是在压力或焦虑水平升高，或焦虑或惊慌失调的情况叠加，但也有可能是未发现糖尿病被描述为应激性心肌病的危险因素，它存在于10％至25％的患者中，并与死亡率增加相关。糖尿病导致神经自主神经重塑和血管活性神经肽（如NPY）上调，这可能导致对应激性心肌病和心律不齐的敏感性增加。哮喘加重是应激性心肌病的另一种可能诱因，主要是在医疗干预之后（短效ß2肾上腺素受体激动剂，肾上腺素和插管）。哮喘发作过程中应激性心肌病的病因尚不清楚。哮喘发作本身可能是情绪和身体上的诱因，而β-激动药物可能会促进应激性心肌病。但是，较高的NPY水平与压力诱发的哮喘之间存在联系，通过这些关系，这些状况一方面可以通过在心肌中释放更多的NPY来触发应激性心肌病，或者另一方面，它们可以简单地反映哮喘会增加NPY生产。

    大麻不正当使用已被确定为应激性心肌病的危险因素，并且与心脏骤停的风险高3倍相关。内源性大麻样物质（内源性大麻素）还显示出有降低心肌细胞收缩力的心血管作用。大麻素诱导下丘脑弓状核中的NPY表达，这被认为是CANS依赖性心脏功能调节的中心。同样，蛛网膜下腔出血和缺血性中风会诱导强烈的内源性大麻素生成，可能与神经源性心肌惊厥有关。在使用5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗的患者中和/或在5-羟色胺能综合征期间的应激性心肌病支持了儿茶酚胺风暴和随后的心室功能障碍的假说。

     应激性心肌病可分为主要或次要形式，具体取决于它是否是接受治疗的主要原因（主要形式）还是患者的评估或治疗是为了另一种严重疾病时（次要形式）。由于这两种情况的不同特征和临床结果，区分它们很重要。在其主要形式中，患者通常会被送往专门的心脏护理病房，并通常接受阿司匹林和抗凝剂治疗。在其次要形式中，患者在评估或治疗另一种严重疾病时已经处于医疗保健环境中，并且经常隐匿地出现在广泛的临床和手术环境中。在这些情况下，临床表现包括心律不齐，低血压，急性肺水肿，心电图异常或肌钙蛋白升高，除非存在高度怀疑，否则可能会漏诊，并可能使患者管理不全面。

自从第一次详细描述以来，壁运动异常类似章鱼壶或章鱼罐的应激性心肌病，以狭窄的颈部和球状的下部为顶端的球状样子，仍然是典型的模式，并在75%到80%的患者中存在。由于其特征形态，容易识别出心尖球形综合征，这与心尖运动障碍（血栓形成）和基底运动亢进（二尖瓣收缩期前运动导致的LVOTO和MR）的典型并发症相关。

10％至20％的患者出现心室中部膨大模式，其中LV为运动减弱或无运动性，心尖和基底部收缩正常，并伴有严重的心输出量减少和心源性休克。在<5％的患者中发现了基础或倒置的Takotsubo，并伴有较轻的血液动力学损害。

    其他罕见的变异包括双室功能障碍和孤立的右心室（RV）损害，这与严重的血流动力学损害和休克以及局部局灶性功能障碍有关，本质上更像良性病变，类似于局灶性心肌炎（表2）。除了不同的解剖学变异之外的原因还不清楚。心尖中较高的β-肾上腺素受体密度可能解释了心尖对心脏交感神经刺激的敏感性更高，但这一发现未能在人类中重复。

应激性心肌病的典型患者是绝经后妇女，其表现为急性或亚急性发作性胸痛（> 75％）和/或呼吸急促（约50％），经常头晕（> 25％）并偶尔出现晕厥（5 ％至10％）。在大多数情况下，患者经历了情绪或身体压力，除非主动询问，否则他/她可能不会告知医护人员。在某些情况下，这种事件很少发生，如果不怀疑诊断为应激性心肌病并且未适当询问患者，都不会引起注意。

胸痛是心绞痛的典型特征。呼吸急促则是因为肺水肿。低血压和低灌注引起的头晕和晕厥，可能表示威胁生命的心源性休克或室性心律不齐。出现中风样症状的情况很少见。室性心律失常可能导致心脏骤停。

    对患有应激性心肌病的患者进行的体格检查通常会发现患者出现呼吸窘迫，心动过速，血压下降，皮温低，脉压变小，S3杂音，颈静脉怒张，底部干湿性啰音，并且常闻及收缩期喷射性杂音（由于LVOTO和MR），很少发生下肢水肿。

     应激性心肌病的诊断是基于区域性左室壁运动异常，该异常由单个心外膜冠状动脉灌注不足，本质上是可逆的，并且通常与情绪或身体压力有关。因此，由于需要证明病情的可逆性，尽管某些临床特征可高度预测应激性心肌病，但无法在诊断时就建立明确的诊断。

    应激性心肌病的推定诊断从预检概率评估开始。TAK国际注册管理小组开发了一个简单的评分系统，该系统考虑了历史中的5个临床变量和ECG中的2个变量，以创建一个评分，该评分转化为应激性心肌病的可能性（TAK诊断评分）。根据该工具，具有精神病史，情绪紧张后出现胸痛且ECG上无ST段压低的女性患者的得分为72，应激性心肌病的可能性为90％，同一位没有精神病或可识别的压力且ST段压低的患者得分为25，概率为0.3％。如上一节“风险因素”中所讨论的那样，人们认识到了新的因素，该因素未在此评分中，但应予以考虑。

在评估所有患有胸痛，呼吸急促和/或头晕的患者时，入院时的12导联心电图至关重要。大多数应激性心肌病（> 95％）患者的ECG异常，通常表现为缺血性ST段和T波变化。T波倒置通常很深且广泛，并且QT延长很明显，通常在症状发作或诱发性压力触发后24到48小时内发展，这是应激性心肌病的特有现象，是TAK诊断中的评估点之一。仅在约40％的病例中可见到涉及心前导的ST段抬高，通常需要紧急冠状动脉造影。ST段压低不常见，发生率低于10％，这提示诊断应该为ACS，TAK诊断评分也是这么建议的。

随着时间的推移，QTc的延长可能会超过500ms，从而导致多形性室速和室颤；因此，每位应激性心肌病患者都需要进行ECG遥测监测至少48至72小时，或者直到QTc延长消失。

    心电图已用作区分应激性心肌病和急性心肌梗死（AMI）的工具。最有意义的标准包括AVR中ST段抬高，当与前房间隔导联中ST段抬高（V1-V2-V3中3个导联中的2个以上）结合使用，与ACS相比，它对应激性心肌病具有100％的特异性，阳性预测性（PPV）为100％，阴性预测值（NPV）为52％，灵敏度为12％。在非ST段抬高患者中，AVR中ST段抬高与任何导线中伴随的T波倒置相结合诊断的特异性PPV100％，但灵敏度较低（8％）。由于没有交互变化，没有异常Q波，导致V4至V6的ST段抬高之和大于导致V1至V3的ST段抬高之和，从而具有较高的敏感性和特异性区分应激性心肌病和ACS。然而，由于大多数情况下心电图可能存在重叠和动态变化，因此需要进行急诊冠状动脉造影和心室造影来确认潜在的诊断。