甲状腺危象：血浆置换的疗效评价

  血浆置换(PE)可以直接清除血浆内的部分甲状腺激素，是治疗甲状腺危象的一种选择。然而，PE的效果尚未获得准确的评估。在此，我们将考虑甲状腺激素在血管外的分布，从而评估PE对甲状腺危象患者的影响。一位51岁患有甲状腺危象的女性在我院接受了两次PE。我们假设PE前后甲状腺激素总量相同，通过测量PE过程中每2.5h的血浆、新鲜冷冻血浆(FFP)和废液中甲状腺激素水平的变化，计算出甲状腺激素清除率。在患者第一次PE时，血管外甲状腺素（T4）平衡（ΔX）是-70ug，约等于废液中T4的19%。第二次PE时，ΔX是-131ug，约等于废液中T4的52%。这些数据表明，在PE过程中，T4的清除来源发生了变化。在评价甲状腺危象中PE的影响时，应考虑T4在血管外清除的量。

   甲状腺危象是指甲状腺激素水平上升到临界状态。血浆置换(PE)可降低循环内甲状腺激素水平，已成为甲状腺危象的治疗措施。硫代酰胺类药物抑制甲状腺激素合成的时间相对较长，而PE能迅速降低血浆甲状腺激素水平，理论上是甲状腺危象的有效治疗方法。然而，到目前为止，评估PE效果的研究还比较少，结果各不相同。原因之一可能是之前的这些研究只评估了PE的效果，而没有考虑到血管外甲状腺激素的分布。当考虑到甲状腺激素在血管外分布的影响时，不能准确地评估PE期间全身甲状腺激素含量的变化。因此在这项研究中，我们考虑血管外甲状腺激素水平的情况，通过测定甲状腺激素、甲状腺结合球蛋白（TBG）、血浆抗促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、新鲜冷冻血浆(FFP)需要量和PE过程中产生的废液量，研究PE的治疗效果。

1、患者和方法

A、Graves病的临床病程

女性，51岁，Graves病史5年，持续甲巯咪唑治疗。在住院期间因左股骨粗隆骨折转至另一家医院，出现无症状的粒细胞缺乏症(白细胞计数1100 /μL，中性粒细胞计数286 /μL)，予以停药，改无机碘治疗。在骨折术后3个月康复期内，给予小剂量无机碘维持甲状腺功能正常。在骨折康复后，开始进行Graves病的根治性治疗，随后突发心悸、腹泻、疲劳伴高热，怀疑是甲状腺中毒的表现，为进一步治疗转至我院。测身高146.9cm，体重34.5kg，甲状腺明显肿大(甲状腺造影术估测甲状腺体积为104.1 cm³)。出现窦性心动过速(心率110/分钟)，高热(38.0℃)，腹泻。实验室数据显示甲状腺毒症(促甲状腺素< 0.01μIU/L，游离三碘甲状腺氨酸[游离T3]>32.6 pg/mL，游离甲状腺素[游离T4]>7.8 ng/dL)，甲状腺自身抗体阳性(甲状腺过氧化物酶抗体> 600IU/mL，甲状腺球蛋白抗体526IU/mL，TRAb阳性(104.8 IU/L；表1)。影像学检查无心脏衰竭征象。依据日本甲状腺协会诊断标准考虑甲状腺危象。因此给予氢化可的松(400mg/天)，碘化钾(200mg/天)和必要时兰地洛尔(图1)。入院第4天，根据我们的判断疗效并不满意，我们增加了碘化钾的用量，用长效类固醇替代短效类固醇以便更有效的阻断T4到T3的转化，并加入碳酸锂(600 mg/d)抑制激素分泌。然而患者对治疗反应欠佳，因此依据2016年美国甲状腺协会指南在手术前进行PE。

B、血浆置换

患者进行了两次PE。每一次PE需要在约2.5小时内交换约2900ml FFP作为置换液。两次都用单滤过PE（使用甲磺酸萘莫司他抗凝和血管通路导管工具包）。

C、标本采集

我们在PE开始、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟和150分钟后采集了血液样本。我们还从每袋FFP(日本红十字会)和部分血浆废液中提取了样本。在所有标本中，我们测量了T3和T4浓度以及TRAb滴度。使用电化学发光免疫分析法(ECLIA; Roche Diagnostics, Tokyo) 测量总T3和T4浓度(T4的正常范围:6.18-12.40μg/dL；T3:0.80-1.60 ng/mL)，使用ECLusys TRAb 2步放射受体试验(Roche Diagnostics)测量TRAb滴度(正常范围<2.0 IU/L;检测水平≥0.3 IU/L)，使用ECLIA(Roche Diagnostics)测定血清游离T4和游离T3浓度，从而评估患者的临床情况。(本试验游离T4的参考范围为1.00-1.70 ng/dL，游离T3的参考范围为2.40-4.50 pg/mL。)

D、估算全身血浆量

在本研究中，我们使用Gibson公式计算循环血浆体积(PV)，即患者每体表面积平均循环血浆体积(2715 mL/m²)乘以红细胞压积，如下所示：

E、甲状腺激素分泌量的计算

我们假设PE期间甲状腺激素平衡情况如下:

利用该方程，计算出血管外甲状腺激素含量的变化如下:

2、结果：

第一次PE，估算PV在PE前为1.54 L，PE后为1.57 L。第二次PE前后的值分别为1.48 L和1.50 L。PE前后PV相差不大(0.02-0.03 L)。图2显示了PE期间估算血浆甲状腺激素含量的变化。在第一次PE过程中，T4和T3的血浆含量持续下降，直至PE进行到120分钟时。PE结束时，血浆T3和T4含量明显降低。第二次PE在第一次PE后3天进行。血浆甲状腺激素含量在第二次PE开始时远低于第一次PE结束时。在第二次PE过程中，没有观察到血浆T4和T3含量的下降，在保持恒定的PE速度下，T3和T4的含量仍然较高。这些数据表明，血浆甲状腺激素的减少在PE期间是不一致的。据此，我们采用等假设对T4、TBG、TRAb三个水平在PE期间的平衡进行了估计。

表2为每一次PE时T4和TBG的含量及预计平衡，估算PE前后血浆T4含量为644μg和426μg，FFP中T4含量为89μg，废液中为337μg。血管外甲状腺素（T4）平衡（ΔX）是-70μg，约等于废液中T4的18.6%。第二次PE时，ΔX是-131μg，约等于废液中T4的51.8%。Faber等人发现的T4周转率为36.7nmol(28.5μg) /天。当被PE持续时间（约2.5h）纠正时，T4周转率假定为3.0μg。当考虑T4周转率时，第一次PE时T4的净ΔX是-67μg，第二次PE时是-128μg，这说明T4在废液中的移动要比T4在血浆中的周转要大的多。T4向血管外的移动对T4在PE过程中的清除有相当大的贡献，而且在PE过程中T4来源分布并不是恒定的。

   值得注意的是，第一次PE时估测TBG平衡（ΔX）是-17.8mg，第二次PE时是-25.0mg（表2）。估测第一次和第二次血浆TRAb平衡分别为-97IU和-64IU（表3）

3、讨论

     本研究首次将甲状腺危象患者行PE时的全身平衡考虑在内，评估PE对甲状腺危象患者的影响。在这里，我们证明了在本例患者中，PE对T4的清除是有效的，尽管在PE过程中不同来源的T4清除比例并不恒定。

既往评价PE效果的研究证实PE期间血浆甲状腺激素水平的绝对值变化。然而，结果并没有显著差异。这些研究并没有考虑血管外甲状腺激素的含量。事实上，血管外空间被认为是储存T4和TBG的另一个位置。为了研究T4的动力学，Irvine和Simpson-Morgan监测外源性碘标记的T4（¹²⁵I-T4）和碘131标记的白蛋白随时间的变化趋势，这些来源于绵羊肝脏、肠道和腘窝淋巴管的中心静脉导管的蛋白与T4结合。他们发现外源性I¹²⁵-T4和I¹³¹ -白蛋白在血管间隙中流入淋巴管，并在血管与血管外间隙(淋巴管)之间分布达到平衡。此外，Fisher等人采用四室数学模型研究了健康成人和甲状腺功能亢进症患者碘131 (I¹³¹-T4)标记T4的外周动力学。他们发现，甲状腺毒症患者的血浆、肝脏和血管外间隙(淋巴管和间质组织)中的T4总分布比健康成年人更广泛。因此，我们评估PE效果的计算似乎是合理的。

关于血浆与血管外T4含量之间的关系，在第一次PE中，血浆中大量的T4消耗与血管外中少量的T4消耗相伴随，这可能反映了血浆T4水平的大幅度降低。相反，在第二次PE中，从血浆中产生的少量T4消耗伴随着从血管外大量T4消耗，这可能反映了血浆T4(或游离T4)水平的小幅降低。但我们不知道在每一次PE中浪费部分的调节因素。

这项研究有几个局限性。首先，循环PV和周转率的估计与之前的研究一样，都是基于其相等的假设。第二，这个病例报告只涉及一个病人。我们需要进一步研究更多行PE治疗的Graves病患者来阐明PE的真正疗效。

综上所述，我们证明了PE对甲状腺激素的清除是有效的。如果只考虑血浆中甲状腺激素浓度的变化，PE的真正治疗效果可能会被误解。