脓毒症的代谢支持：皮质类固醇和维生素：Why、When、How

翻译：陈明月   编辑：未亚平

                             皮质类固醇

      皮质类固醇可抑制脓毒症时的炎性级联反应，从而缓解了随后的血管麻痹状态。1998年里程碑式的RCT研究显示，超生理剂量的皮质类固醇可改善血管对升压药物的敏感性，这促使了皮质类固醇在脓毒症应用的研究。随后多个研究得出了不一致的结论，从而引发皮质类固醇使用的最合适的目标人群、是否需要联合用药、不良反应等。最近，两个大型RCT研究(APROCCHSS，N=1241；和ADRENAL，N=3800)研究了需机械通气及血管活性药物维持治疗的脓毒性休克。APROCCHSS发现“静脉注射氢化可的松200mg/d +口服氟氢化可的松50ug/d”组较安慰剂对照组90d死亡率更低（43% vs. 49%,P=0.03）; ADRENAL研究发现静脉注射氢化可的松200 mg/d与安慰剂对照组死亡率无显著差异(27.9% vs.28.8%，P=0.50)；然而，两项试验均发现实验组血管升压药剂量更低。最近一项荟萃分析报告，皮质类固醇对脓毒症死亡率没有显著影响，但可缩短脓毒性休克、机械通气和ICU住院时间。

                               维生素C

       维生素C（抗坏血酸）能影响内皮细胞的合成和功能，并通过清除细胞内的活性氧(ROS)而起到细胞抗氧化作用。维生素C也是许多酶的辅助因子（比如，催化多巴胺转化为去甲肾上腺素的多巴胺b-羟化酶）并有助于抑制炎症的级联反应。

Why

     人类不能合成维生素C，必须从外源获得。脓毒症或危重患者中，由于ROS的代谢紊乱氧化应激。此外，脓毒症患者的血浆维生素C浓度通常较低。脓毒症动物实验发现，外源性维生素C能够改善毛细血管血流和/或微血管的屏障功能，并能够改善小动脉收缩反应性。

How

     血浆维生素C浓度低于23 mmol/l认为是维生素C减少。当健康人口服摄入高剂量维生素C时，肠上皮转运效率会下降，从而使得血浆浓度维持稳态。最初研究发现，创伤或感染患者每天静脉注射3g维生素C才能达到正常的血浆浓度。最近，一项MODS危重病患者的药代动力学研究显示，每12小时静脉注射1g维生素C可使血浆维生素C维持正常浓度，每天10g可达到超生理浓度。RCT研究发现，脓毒性休克患者每6小时iv 1.5g维生素C就足以达到并维持超生理血浆浓度。

When

      一项随机盲法RCT研究（N=24）发现与安慰剂相比，“维生素C 200 mg/kg/24h”组及“维生素C 50 mg/kg/24h”的SOFA评分均下降，且前者下降更明显。

多中心RCT的CITRIS-ALI（N=170）研究发现静脉注射维生素C(50 mg/kg，q6h)在研究的167h内无显著差异：96h△SOFA（差值为-0.10，95%CI为-1.2 3~1.03；P=0.86）、CRP(差值为7.94 ug/mL；95%CI：-8.2~24.11；P=0.33)和血栓调节蛋白(差值为0.69 ng/ml；95%CI：-2.8~4.2；P=0.70)。

     2017年，一项单中心研究（N=94）发现，大剂量静脉注射维生素C(1.5g/6h)+氢化可的松(50 mg/6h)和硫胺素(200 mg/12h)的联合治疗方案可减少升压药物使用，并降低住院死亡率。该方案有效性有待进一步研究证实。

     这种联合治疗的理论基础包括维生素C和糖皮质激素在脓毒症中的协同作用。维生素C通过转运蛋白SVCT2(钠-维生素C共转运蛋白2)进入细胞。一项体外实验报道了地塞米松增加SVCT2的表达，另一项实验报道了氢化可的松和维生素C联合使用可逆转脂多糖诱导的内皮细胞屏障功能障碍。同样，亦有研究报道维生素C可逆转谷氨酸皮质激素受体的氧化，从而增加了糖皮质激素的活性。上述这些发现仅来自体外实验，其机制还需要进一步研究。

     一项名为VITAMINS的RCT研究（N=216）发现，皮质类固醇联合维生素C、维生素B1在主要结局方面无显著差异（差值为-0.6h；95%CI -8.3 - 7.2；P=0.83），但联合疗法无血管活性药物延长了7天。这些试验均未发现严重不良反应，静脉注射维生素C耐受性似乎良好，但这些研究排除了可能有草酸肾病或溶血风险的患者。

                          硫胺素(维生素B1)

     硫胺素亦是一种水溶性维生素，亦必须从外源获得。营养良好的成年人的肌肉、肝脏和肾脏中储存大约30g硫胺素，但即使在健康的情况下，当饮食缺乏硫胺素时，体内储存的硫胺素将在短短18天内耗尽。

Why

     硫胺素缺乏危险因素有：饮酒、孕妇的剧吐，危重疾病期间的风险因素（如禁食或摄入不足、吸收障碍、肾脏替代治疗中的丢失等）；因此，危重患者硫胺素的储存很快就会耗尽。

     硫胺素参与碳水化合物代谢，当缺乏时将降低丙酮酸脱氢酶活性，导致丙酮酸积累，使得丙酮酸转化为乳酸。改善代谢途径是硫胺素治疗的潜在机制。

When

     目前尚缺乏基于实验室的硫胺素的快速监测。早期一项前瞻性观察研究评估了30名脓毒性休克患者（实验组）和30名较轻急性病患者（对照组），发现6名脓毒性休克患者(30%)及所有对照组均无硫胺素缺乏。巴西一项单中心脓毒性休克的队列研究（N=108）发现77名(71%)缺乏硫胺素，68名(63%)院内死亡；但在无年龄和疾病严重程度调整的情况下发现，硫胺素浓度与死亡率无关（RR=0.995；95%CI 0.987-1.004）。

     最近一项脓毒性休克的配对研究（N=369）中，123名患者接受了硫胺素治疗，246名患者没有接受治疗。硫胺素组乳酸清除更高(OR=1.30；95% CI 1.00-1.70)和28天死亡率更低(OR=0.67；95%CI 0.49-0.91)。一项针对53名脓毒性休克的酒精滥用者的回顾性单中心病例研究发现，仅34名(64%)患者住院期间接受了静脉硫胺素治疗，那些未接受硫胺素治疗的19名患者死亡率极高(15/19，79%)。Donnino等人的一项针对脓毒性休克的双中心研究发现，硫胺素缺乏者接受静脉硫胺素治疗200mg bid 持续7天，其乳酸水平、死亡率均显著降低。另一项二次研究发现，硫胺素治疗与肾功能改善有关。这些研究提示识别硫胺素缺乏并对其进行治疗对患者有益。

How

     肠内营养液支持时大约每天摄入2.5mg硫胺素。硫胺素的吸收速率是限定的，据估计，单次口服硫胺素的可吸收的最大量为4.5mg。对于危重患者，因肠道受体下调其吸收功能亦减弱，因此，治疗意义上的硫胺素治疗宜静脉给药，剂量在100-600mg/d。

                                维生素D

Why

     不仅仅是骨骼肌，机体大多组织和细胞都有维生素D受体。其中一些组织可将循环中主要形式的25-羟基维生素D转化为活性形式的1，25-二羟基维生素D。从这个意义上，维生素D可看作一种激素，而非维生素。

When

      最近，维生素D在重症状态、MODS，特别是脓毒症中的潜在作用引起人们兴趣。有人认为这些危重人群与维生素D缺乏相关，而目前尚未对这些患者进行维生素D水平监测。也有人怀疑维生素D缺乏仅仅一项化验指标，而不是疾病的原因；另外危重患者中维生素D缺乏的患病率较高，因此维生素D缺乏可能是危重疾病的结果，或者说危重疾病的变现形式（指标），因此其临床意义有限。

How

     急性疾病期间维生素D水平的变化尚不清楚。一项2期的内科及外科重症患者维生素D补充疗效评价的RCT研究（N=475）发现，主要结局指标的住院时间无显著差异，虽然6个月死亡率降低了8%，但该绝对差异尚未达到统计学意义上的0.05阈值。但是，研究发现维生素D严重缺乏者的死亡率显著上升。鉴于此，欧洲一项正在进行中的多中心RCT研究（N=2400）研究了维生素D＜12 ng/L的重症患者，观察了负荷剂量+每日补充剂量对28d全因死亡率的影响，发现维生素D水平和死亡率呈很强的负相关关系。

     最近发表的一项大型RCT研究（N=1078）研究了死亡高危且维生素D缺乏患者予以单纯肠内维生素D补充治疗的疗效。该研究发现，所有次要终点、90天死亡率未见差异；基础维生素D的缺乏程度以及是否治疗均不影响死亡率。因此，这项研究在未达到3000名患者的招募目标之前被提前终止。

                                     结论

     不同病理生理途径的新疗法。据报道，脓毒症或危重疾病时体内的维生素会耗尽，补充维生素有望有益于脓毒症。然而，目前，来自高质量的研究结果尚不支持维生素的治疗。

      我们认为，仍需要更精心设计的RCTs研究来确定这些维生素的益处、成本效益和安全性。