Redox Biology |林能明/张博课题组首次发现非红细胞血影蛋白SPTBN2在非小细胞肺癌中诱导铁死亡抵抗和顺铂耐药的作用机制

铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡形式，在非小细胞肺癌（Non-small-cell carcinoma，NSCLC）的发生发展过程中发挥了重要的作用。其中，溶质载体家族7成员11（Solute Carrier Family 7 Member 11，SLC7A11）是铁死亡通路中的关键调节因子。SLC7A11是一种重要的跨膜氨基酸转运体，嵌于细胞膜表面，能够在摄取一分子胱氨酸同时排出一分子谷氨酸。胱氨酸进入细胞后，进一步被转化为半胱氨酸，并以此为原料合成还原型谷胱甘肽（Glutathione，GSH），从而中和过量的活性氧（Reactive oxygen species，ROS），保护细胞免受氧化应激损伤。在NSCLC中，SLC7A11的功能上调与化疗耐药以及患者的不良预后有关。作为一种质膜蛋白，SLC7A11在细胞膜上的正确定位是发挥其功能活性的前提。然而，影响SLC7A11从合成部位向细胞膜转运的具体机制尚不清楚，需要进一步阐明。

近日，杭州市第一人民医院林能明/张博课题组在Redox Biology上发表了题为《SPTBN2 suppresses ferroptosis in NSCLC cells by facilitating SLC7A11 membrane trafficking and localization》的研究论文，报道了非红细胞血影蛋白β2（Spectrin Beta Non-Erythrocytic 2 , SPTBN2）作为一种促癌基因，通过与SLC7A11相互作用，影响SLC7A11从合成部位向细胞膜转运的过程，从而抑制铁死亡并介导了NSCLC的顺铂耐药（图1）。研究结果进一步完善SLC7A11在铁死亡调控网络中的理论研究，有望为临床新药开发提供新的治疗靶点和理论依据。

图1：全文机制图

本研究发现SPTBN2在NSCLC中的表达升高与患者的不良预后有关，提示SPTBN2是NSCLC中潜在的治疗靶点。在功能上，SPTBN2在NSCLC中是铁死亡的负调控因子。抑制SPTBN2显著降低了细胞的胱氨酸摄取和GSH合成，从而增加了对铁死亡诱导剂的敏感性，该效应是通过抑制SLC7A11在细胞膜上的功能实现的。机制上，SPTBN2通过其CH结构域与SLC7A11相互作用，并将SLC7A11与Arp1相连接。在Arp1相关的动力蛋白复合体协助下，使SLC7A11完成从合成部位向细胞膜转运的关键步骤（图2）。

图2：SPTBN2和SLC7A11的相互作用

越来越多的研究表明铁死亡在顺铂耐药中发挥了重要作用。本文的研究发现NSCLC耐药的发展过程中伴随着铁死亡抵抗和SPTBN2表达增加，抑制SPTBN2的表达可通过诱导铁死亡逆转NSCLC的顺铂耐药。此外，相思豆碱（Abrine）可通过抑制SPTBN2降低细胞膜上的SLC7A11蛋白表达，诱导铁死亡，并协同增加顺铂的体内外抗肿瘤活性。综上所述，SPTBN2可作为解决铁死亡抵抗和顺铂耐药的潜在治疗靶点。

浙江大学基础医学院药理系在读博士生邓鋆为本文第一作者，杭州市第一人民医院药学部/浙江省临床药理与毒理学研究重点实验室药理学博导林能明教授、张博研究员、李杨玲副主任药师为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省551卫生人才培养项目专项基金、浙江省/杭州市医学重点学科建设基金的资助。同时感谢浙江大学药学院曹戟教授在课题开展过程中提供的指导和帮助。

  原文阅读链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103039