EGFR耐药的困惑

     肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，EGFR突变在我国肺腺癌人群占50%左右。这部分EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者接受TKI治疗的总有效率接近70%。目前同步放化疗仍然是局部晚期非小细胞肺癌（LA NSCLC）的标准治疗。由于肿瘤的高度适应性及易突变特点，EGFR-TKI耐药不可避免。因此，如何减少或者延缓耐药成为我们TKI使用过程中的最大的挑战。

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，EGFR突变在我国肺腺癌人群占50%左右。这部分EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者接受TKI治疗的总有效率接近70%。目前同步放化疗仍然是局部晚期非小细胞肺癌（LA NSCLC）的标准治疗。

SWOG0023和CALGB30106研究告诉我们对于非选择LA NSCLC患者，TKI联合同步放化疗并未带来生存获益，反而造成生存时间下降。对于EGFR突变患者，两项小样本研究发现TKI同步或者序贯放疗也许是个好的策略[1,2]。2018年Radiother Oncol一项纳入1475例IIIB~IV期NSCLC的研究发现TKI治疗有效的患者联合放疗能够降低38%的死亡风险[3]。于金明院士牵头的一项比较放疗同步EP或TKI用于EGFR突变LA NSCLC的II期研究也显示出放疗同步TKI的临床获益。TKI能否取代EGFR突变型LA NSCLC化疗的地位仍需更多数据支持。对于EGFR突变晚期NSCLC，TKI联合其他治疗手段的探索从未停止。今年ASCO的两项研究，NEJ026研究和JO25567研究探索了A+T模式在晚期EGFR突变NSCLC中的前景，A+T能延长PFS，是否能转化为生存获益仍需进一步数据。程颖教授牵头的JMIT研究显示化疗+TKI能够延长EGFR突变的晚期NSCLC[4]。今年发表的另一项NEJ009研究证实化疗+TKI能够改善EGFR突变的晚期NSCLC患者的生存（52.2月 vs. 38.8月）。对于寡转移的患者，周彩存教授一项回顾性分析发现一线TKI联合局部治疗手段能够带来生存获益，尤其肺部原发灶、脑转移和肾上腺转移者[5]。

由于肿瘤的高度适应性及易突变特点，EGFR-TKI耐药几乎不可避免。大部分患者都会发生耐药。因此，如何减少或者延缓耐药成为TKI使用过程中最大的挑战。

TKI治疗失败模式可分为爆发进展、缓慢进展及局部进展。根据进展部位不同，我们又将TKI进展分为胸内进展、颅内进展和其它进展模式[12]。IMPRESS研究告诉我们TKI耐药后加用化疗并不增加疗效，反而降低了总生存时间[13]。最近Lung Cancer一项II期研究发现吉非替尼耐药以后，使用吉非替尼加培美曲塞的联合方案可以改善患者的生存期[14]。因此，对于缓慢进展者，低T790M丰度或无T790M突变者可以考虑TKI联合化疗。我们一项基础研究观察到了放射治疗能够减少/延缓T790M介导的EGFR-TKI耐药现象，对于局部进展患者联合放疗也许能够带来生存获益。与此同时，放疗带来的异位效应也引起我们的兴趣[15]。我们另一项研究揭示了外泌体可能参与异位效应的作用。据此，我们设计了“TKI治疗稳定/缓慢/局部进展患者放疗联合胸腺肽”的临床II期研究来观察异位效应，然而TKI治疗后SBRT的参与几乎很难观察到异位效应，联想到SWOG0023和CALGB30106研究的失败，我们猜测TKI治疗也许会损害机体的免疫功能，TKI联合免疫增强药物也许会成为下一个突破口。

中医中药一直是中国的宝贵财富，许多中医中药具有多靶点抗肿瘤、抑制转移复发及免疫调节的作用。我们发现细梗香草上具有增效减毒逆转TKI耐药的作用[16]，以细梗香草为主的香草扶正合剂正在投入临床试验之中，前期取得了较好的效果。另外一个我们研究的中药提取物榄香烯也具有逆转TKI耐药的作用[17,18]，目前已作为国家一类抗肿瘤新药上市。

肺癌脑转移也是肺癌治疗中的困扰之一，尤其是EGFR突变的肺腺癌患者更易发生脑转移。TKI治疗后颅内失败发生在22%~33%之间，5年脑转移累积发生率可达60%。目前TKI脑转移的原因包括：①TKI治疗使患者生存期延长；②EGFR突变的肿瘤细胞脑转移潜能高；③肺腺癌脑转移的EGFR突变频率高；④血脑屏障可能致使颅内药物浓度过低；⑤脑转移肿瘤细胞克隆内在TKI治疗抵抗等。

预防性脑照射（PCI）常用于小细胞肺癌的治疗中，在NSCLC的地位尚不明确。近期发表在JCO的一项研究发现III期NSCLC患者加用PCI能够降低77%的有症状颅脑转移风险[19]，但并未转化为生存获益。考虑到EGFR阳性患者具有高颅脑转移风险，我们设计了PIONEER研究探索PCI在EGFR突变型NSCLC中的作用。对于EGFR突变阳性脑转移者，TKI联合放疗是NSCLC患者颅内转移的有效治疗手段[20,21]；而对于EGFR突变阴性脑转移者，目前TKI联合放疗并不是一个最优的选择[22]。三代TKI不仅能克服一代TKI耐药的问题，一线使用三代TKI也取得令人惊喜的效果。甚至对于脑转移者，AURA3和BLOOM两项研究显示出三代TKI对脑转移的巨大效果[23,24]。

朱鲁程编辑、马胜林教授审校

马胜林教授

杭州市第一人民医院集团，主任医师教授、博士生导师，杭州市第一人民医院集团管委会主任，浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院院长，浙江中医药大学第四临床医学院院长，浙江省医学科学院肺癌研究所所长，中国抗癌协会放疗专业委员会副主任委员，中国抗癌协会抗癌药物专业委员会候任主委，中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员，CSCO脑转移肿瘤专家委员会副主任委员，中华医学会放疗分会肿瘤热疗学组学组组长，浙江省医学会肿瘤分会 候任主委，浙江省抗癌协会放疗专业委员会主任委员，浙江省抗癌协会肺癌专业委员会候任主委。

参考文献：

1. Okamoto I, Takahashi T, Okamoto H, Nakagawa K, Watanabe K, Nakamatsu K, et al. (2011) Single-agent gefitinib with concurrent radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor. Lung Cancer 72: 199-204.

2. Chang CC, Chi KH, Kao SJ, Hsu PS, Tsang YW, Chang HJ, et al. (2011) Upfront gefitinib/erlotinib treatment followed by concomitant radiotherapy for advanced lung cancer: a mono-institutional experience. Lung Cancer 73: 189-194.

3. Yen YC, Hsu HL, Chang JH, Lin WC, Chang YC, Chang CL, et al. (2018) Efficacy of thoracic radiotherapy in patients with stage IIIB-IV epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas who received and responded to tyrosine kinase inhibitor treatment. Radiother Oncol.

4. Cheng Y, Murakami H, Yang PC, He J, Nakagawa K, Kang JH, et al. (2016) Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol 34: 3258-3266.

5. Xu Q, Zhou F, Liu H, Jiang T, Li X, Xu Y, et al. (2018) Consolidative Local Ablative Therapy Improves the Survival of Patients With Synchronous Oligometastatic NSCLC Harboring EGFR Activating Mutation Treated With First-Line EGFR-TKIs. J Thorac Oncol.

6. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. (2009) Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361: 947-957.

7. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al. (2010) Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362: 2380-2388.

8. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, Tsurutani J, et al. (2010) Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11: 121-128.

9. Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. (2011) Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12: 735-742.

10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et al. (2012) Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13: 239-246.

11. Lee CK, Brown C, Gralla RJ, Hirsh V, Thongprasert S, Tsai CM, et al. (2013) Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 105: 595-605.

12. Zhang S, Zhu L, Xia B, Chen E, Zhao Q, Zhang X, et al. (2018) Epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M mutation identified in plasma indicates failure sites and predicts clinical prognosis in non-small cell lung cancer progression during first-generation tyrosine kinase inhibitor therapy: a prospective observational study. Cancer Commun (Lond) 38: 28.

13. Mok TSK, Kim SW, Wu YL, Nakagawa K, Yang JJ, Ahn MJ, et al. (2017) Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses. J Clin Oncol 35: 4027-4034.

14. Uchibori K, Satouchi M, Sueoka-Aragane N, Urata Y, Sato A, Imamura F, et al. (2018) Phase II trial of gefitinib plus pemetrexed after relapse using first-line gefitinib in patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR gene mutations. Lung Cancer.

15. Golden EB, Chhabra A, Chachoua A, Adams S, Donach M, Fenton-Kerimian M, et al. (2015) Local radiotherapy and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to generate abscopal responses in patients with metastatic solid tumours: a proof-of-principle trial. Lancet Oncol 16: 795-803.

16. Zhang SR, Xu YS, Jin E, Zhu LC, Xia B, Chen XF, et al. (2017) Capilliposide from Lysimachia capillipes inhibits AKT activation and restores gefitinib sensitivity in human non-small cell lung cancer cells with acquired gefitinib resistance. Acta Pharmacol Sin 38: 100-109.

17. Ji Y, Ma SL, Zhang YP, Tang JJ, Wu YM, Lu YJ (2009) Combined treatment with TNF-alpha/gefitinib alleviates the resistance to gefitinib in PC-9 cells. Anticancer Drugs 20: 832-837.

18. Zhao YF, Wang CR, Wu YM, Ma SL, Ji Y, Lu YJ (2011) P21 (waf1/cip1) is required for non-small cell lung cancer sensitive to Gefitinib treatment. Biomed Pharmacother 65: 151-156.

19. De Ruysscher D, Dingemans AC, Praag J, Belderbos J, Tissing-Tan C, Herder J, et al. (2018) Prophylactic Cranial Irradiation Versus Observation in Radically Treated Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized Phase III NVALT-11/DLCRG-02 Study. J Clin Oncol: Jco2017775817.

20. Ma S, Xu Y, Deng Q, Yu X (2009) Treatment of brain metastasis from non-small cell lung cancer with whole brain radiotherapy and Gefitinib in a Chinese population. Lung Cancer 65: 198-203.

21. Welsh JW, Komaki R, Amini A, Munsell MF, Unger W, Allen PK, et al. (2013) Phase II trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 31: 895-902.

22. Lee SM, Lewanski CR, Counsell N, Ottensmeier C, Bates A, Patel N, et al. (2014) Randomized trial of erlotinib plus whole-brain radiotherapy for NSCLC patients with multiple brain metastases. J Natl Cancer Inst 106.

23. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS, et al. (2017) Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 376: 629-640.

24. Yang JC-H, Cho BC, Kim D-W, Kim S-W, Lee J-S, Su W-C, et al. (2017) Osimertinib for patients (pts) with leptomeningeal metastases (LM) from EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from the BLOOM study. Journal of Clinical Oncology 35: 2020-2020.