EMORY大学医学院、哈佛医学院学习心得及2014全美消化疾病周（DDW）参会纪要（第二部分）

        第二部分：DDW参会纪要

        在进修的后半程有幸参加了2014美国消化疾病周（DDW）。DDW由美国肝病研究学会（AASLD）、美国消化病学会（AGA）、美国消化内镜学会（ASGE）、美国消化外科学会（SSAT）共同承办，于2014年5月3日～6日在芝加哥举行。会议内容涉及消化疾病各领域，其中炎症性肠病（IBD）、胰腺癌诊治、结直肠癌筛查、消化道急症治疗、功能性胃肠病诊治以及超声内镜进展再次成为会议焦点。

        胰腺癌研究

1. 胰腺癌的新型诊断标志物

        目前，全世界尚缺乏在胰腺癌诊断和筛查敏感性和特异性方面均令人满意的肿瘤标志物，本次会议报道的几项胰腺癌新型诊断标志物具有一定的应用前景。

        美国克利夫兰医学中心史蒂文斯（Stevens）等报道了血液氧化磷脂作为胰腺癌筛选工具的研究。该研究采用质谱检测胰腺癌患者及对照组（包括胰腺炎患者）血清中12种不同的氧化磷脂酰胆碱水平，发现ONPC[一种氧化磷脂酰胆碱，全称为：1-palmitoyl-2-（9-oxononanoyl）-sn-glycero-3-phos-phatidylcholine]具有最好的诊断效力，若与年龄因素结合，则可提高胰腺癌的诊断准确性。

        粪便作为无创、易于收集的筛查标本，由于成分复杂，目前尚未在临床上用作检测胰腺癌的标志物。本次会议报道了一项基于检测粪便中的microRNA-1290、DNA标志物以及两者联合的研究。结果显示，单独检测miRNA-1290的受试者工作曲线下面积（AUC）为0.74，单独检测DNA标志物的AUC为0.81；上述两者联合检测，AUC为0.87，且诊断特异性和敏感性均大幅提高。

        2、肥胖、糖尿病、胰腺炎与胰腺癌
        肥胖、糖尿病和胰腺炎被认为与胰腺癌的发生密切相关，新发糖尿病是胰腺癌的早期症状，然而伴新发糖尿病的胰腺癌发病率仍低。如何更高效地筛查出此类患者是本次大会关注的热点。

        乔治（George）等分析了新发糖尿病患者发生胰腺癌的高危因素，结果显示高龄、无糖尿病家族史以及高糖化血红蛋白是此类患者发生胰腺癌的独立危险因素。

        美国圣路易斯大学医学院阿加瓦尔（Agarwal）则报道，在新发糖尿病患者中，非肥胖者比肥胖者的胰腺癌发生率高[风险比（RR）=1.76，P=0.001]，伴胰腺炎病史者较无胰腺炎病史者的胰腺癌发生率高（RR=4.99）。伴胰腺炎病史的非肥胖的新发糖尿病患者具有最高的胰腺癌发生率，这可能是需要加强监测、密切随访的胰腺癌高发人群。

        3、影像学检查及超声内镜在胰腺癌诊断中的进展

        影像学检查和超声内镜（EUS）在胰腺癌诊断中起重要作用。在今年年会上，格鲁普（Gruppo）等指出，对胰腺癌患者术前可以行18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT检测，病灶FDG标准化摄取值（SUV）是除癌抗原（CA）19-9和胰腺癌临床分期外的独立生存期预测因素。

        荷兰鹿特丹大学哈瑞克（Harinck）报道了一项采用盲法比较磁共振成像（MRI）和超声内镜（EUS）对于胰腺癌筛查效果的研究，结果显示EUS和（或）MRI只能检测出约1/3的高危胰腺癌患者的胰腺病变，而EUS和MRI的一致率（24.8%）较低，多数临床决策的依据为EUS（72%）。一项多中心、随机对照研究比较了EUS引导下的细针抽吸（FNA）和细针活检（FNB）对胰腺肿瘤及非胰腺肿瘤的诊断效能和取样充足度，结果显示，FNB诊断正确率和取样充足度均高于FNA。

        二、炎症性肠病

        1、IBD治疗相关不良反应广受重视

        生物制剂已成功用于炎症性肠病（IBD）治疗近20年，目前对生物制剂不良反应的研究，尤其是生物制剂联合免疫抑制剂的安全性评估受到关注。

        本次会议伊始就报道了PIANO试验的多项研究结果，研究者通过对1289例IBD妊娠患者的随访发现，妊娠期间使用生物制剂和免疫抑制剂并不增加孕妇早产和胎儿发育迟滞的风险；而使用激素会增加早产和婴儿早期感染风险。艾莉森（Alison）教授在另一项研究中也指出，IBD孕妇在妊娠期间使用生物制剂如能获得持续缓解，则孕中期停用生物制剂后孕后期疾病复发风险并不会增加。

        此外，生物制剂联合免疫抑制剂治疗IBD的安全性问题持续受到关注。弗兰克（Frank）通过研究指出，对35～65岁的IBD患者建议使用联合疗法，而对于年龄超过65岁尤其是大于75岁的老年IBD患者建议使用单药治疗，因为联合治疗可能增加淋巴瘤发生率；同时指出，对年轻男性患者长期采取联合治疗方案亦增加肝脾T细胞淋巴瘤的发生率。

        2、IBD疗效评估和监测又现新进展

        如何加强IBD的治疗评估和监测也是本次会议的重点之一，其中生物制剂最低有效药物浓度（TL，TNF trough levels）这一概念备受关注。

        拜伦（Byron）教授指出，监测英夫利西单抗（IFX）最低有效药物浓度有助于减少IFX继发性失效发生率。其在另一项研究中甚至提出，定期监测TL与使用联合治疗法降低生物制剂继发性失效率的效果相当。

        此外，一些常用监测方法在本次大会上也被赋予新的意义。约翰娜（Johannan）教授提出，对急性重症溃疡性结肠炎患者，在应用生物制剂的第4天和第7天应监测患者血清C反应蛋白（CRP）水平，若分别低于25mg/L和5mg/L则表示治疗有效，反之则提示须加强治疗。

        粪便钙卫蛋白可用于患者随访和预测疾病复发。埃琳娜（Elena）提出，从经济学角度而言，可将钙卫蛋白作为IBD患者是否需要接受MRI检查的筛选指标，若钙卫蛋白>170μg/g则患者须行MRI检查以评估病情变化。

        3、IBD还是IBS，粪便钙卫蛋白说的算

        罗西奥（Rocio）教授通过定期监测使用阿达木单抗治疗的IBD患者粪便钙卫蛋白的研究发现，若钙卫蛋白持续处于较低水平，则患者在未来4个月内无复发风险；若钙卫蛋白处于较高水平，则患者复发可能性高达75%。

        最后，格雷戈里（Gregory）提出监测IBD患者组织病理的重要性，其在大会中指出，即使内镜下表现为完全缓解的克罗恩病患者，也应接受末端回肠和全结肠活检，若组织病理提示嗜酸性粒细胞较多和隐窝炎，则患者1年内复发可能性大。

        在遗传基因方面，有学者在大会报告中指出，IFX对IBD患者疗效的差异性可能与患者肠道黏膜基因和microRNA表达差异相关。

        三、消化道穿孔与瘘、消化道出血的管理

        1、消化道穿孔与瘘的管理

        今年DDW期间，美国消化内镜学会（ASGE）前任主席罗伯特-豪斯（Hawes）教授主持进行了ASGE消化道穿孔与瘘处理的临床研讨会。

        会上，戈图穆卡拉（Got tumukkala）教授主要报告了消化内镜在急性消化道穿孔闭合中的作用。其介绍，可选择金属夹、大金属夹（OTSC）、全覆膜金属支架（放置时间一般为2～6周）以及内镜缝合装置处理穿孔，处理完毕后应造影证实穿孔已闭合。支架移位是常见难题，可选择金属夹、内镜缝合装置固定支架以防移位。

        Gottumukkala分别介绍道：大的穿孔闭合可以选择OTSC，胃部大的穿孔可以用大网膜辅助闭合穿孔，结肠病变切除和穿孔闭合前提是：①肠道准备充分干净；②选择CO2而非空气充盈消化道；③尽早发现穿孔并进行处理。

        史蒂文（Steven）教授报告了消化道减肥手术后穿孔（瘘）的诊断和处理。束带手术后穿孔（瘘）发生率为0.3%～8.3%，死亡率为6%～14%；而胃旁路减肥手术后穿孔（瘘）多发生于胃-空肠吻合口（超过70%），约5%发生于空肠-空肠吻合口，其余为复合穿孔（瘘）。穿孔（瘘）的诊断可以采用胃镜、消化道造影和计算机断层扫描（CT）检查，而治疗可以选择金属夹、OTSC、全覆膜金属支架以及内镜缝合装置等。

        戴维（David）教授介绍了胰胆穿孔（瘘）的原因和处理。常见的原因包括胆囊手术、肝脏手术、肝移植、外伤等。对于胆囊手术所致的胆管穿孔（瘘）可以选择经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）处理，方法包括十二指肠乳头括约肌和（或）胆管支架置入，而鼻胆引流管的放置越来越少，直径大的支架优于直径小的，支架不一定跨越穿孔（瘘）的位置，放置6周足够；而肝移植术后胰胆穿孔（瘘）的发生率可达到25%，可以选择塑料支架、T管引流解决，对于难治的穿孔（瘘）可以选择全覆膜金属支架，放置2～4周即可；对于胰瘘的处理，应选择塑料支架，支架必须跨越瘘（桥样引流），但支架的型号、大小和随访时间目前仍不清楚。

        克里斯托弗（Christo pher）教授介绍了慢性瘘（窦道）的管理。他提出，诊断时可以选择消化道造影或者内镜，而内镜检查时宜选择CO2充盈。治疗时应首先处理瘘（窦道）肛侧的梗阻，否则不易愈合；闭合前，瘘（窦道）处坏死物的清除、引流以及细胞刷或者氩离子血浆凝固术（APC）处理创面很重要，可促进瘘（窦道）的愈合；对于食管上段瘘的处理，建议不选择气管食管双支架，其易引起支架间组织压迫坏死，瘘会更加明显。

        2、消化道出血的管理

        马库斯（Marcus）教授介绍了不同的急性上消化道出血危险分级评价方法，包括AIMS65、格拉斯哥-布拉奇福德（Glasgow-Blatch ford）、罗考尔（Rockall）评分。其中，AIMS65对急性上消化道出血患者的评价如下：血浆白蛋白＜3g/dl、国际标准化比值（INR）＞1.5、收缩压＜90mmHg、神志改变以及年龄＞65岁者各积1分，分值越高说明患者消化道出血越重。Marcus等研究发现，AIMS65评分方法应用方便，在预测患者住院死亡率和是否须入住重症监护室（ICU）方面优于Glasgow-Blatchford和Rockall评分。

        维多利奥（Victorio）教授探讨了急性消化道出血时输血的益处和缺点。目前，研究者发现在烧伤及外科手术等很多情况下，压缩红细胞输注有很多副作用，而对于急性消化道出血患者，输血带来的益处或弊端孰者更大呢？Victorio教授发现，对于急性消化道出血患者，压缩红细胞输注可使其30天死亡率增加，即使在校正患者入院时病情严重程度评价后，上述结论仍然成立，因此他认为，有必要进一步评价急性消化道出血者输血治疗的临床指征。

        中国香港学者介绍了2项相关研究结果。其中一项研究显示，对于高危消化性溃疡出血患者（溃疡直径＞1.5cm、消化内镜诊断为Ⅰa级出血、收缩压＜90mmHg或血红蛋白＜9g/dl），内镜止血成功后及早进行血管介入栓塞治疗可改善患者预后（30天内再出血）。另一项为多中心随机研究，比较接受血管介入栓塞或外科手术的消化性溃疡出血内镜止血失败患者30天内再出血率。研究者发现，与外科手术相比，血管介入栓塞治疗后再出血率高，需要输血量大。

        四、结直肠癌筛查研究进展

        1、筛查的经济学效益

        美国是结直肠癌（CRC）筛查开展最早和实施最完善的国家，通过近20年的实施，证实筛查能有效降低CRC的发病率，改善预后。但另一方面，筛查也增加了国家的医疗成本。近年来，有学者针对筛查的效益比提出质疑，因此本届DDW有2个针对CRC筛查的经济学效益的专题报告。报告者认为，从医疗卫生角度综合分析，目前CRC筛查方案有着较好的经济学效益，同时也提出，在美国，医疗保险是保证筛查开展的主要因素。今后的工作重点是提高筛查的针对性，优化筛查方案，提高效益比。

        结合我国实际情况，大规模开展筛查目前仍不现实，我们应深入分析国外情况，结合我国不同地区的经济情况，在CRC高发区域进行筛查，完善我国自己的资料。

        2、筛查方案的优化

        为提高CRC筛查方案的效益比，在以粪便潜血为基础、结合结肠镜检查的经典筛查方案基础上，美国利伯曼（Lieberman）教授提出基于危险因素的CRC筛查流程，在过去筛查方案的基础上，结合家族史、CRC发病高危因素及首次结肠镜检查结果，更有针对性的进行筛查。

        围绕CRC筛查方案的优化，有多位学者分析了可用于筛查的高危因素，包括吸烟、肥胖、饮食习惯等。香港中文大学沈祖尧教授提出的高危因素评分筛查方案更加适合我国和其他亚太地区，在本次会议上也引起了学者们的重视。日本、欧洲等学者也针对各自国家的情况进行论文交流，评价了不同高危因素在筛查中的作用以及结肠镜检查间期肿瘤的发生情况等。

        总体而言，目前针对筛查方案的研究重点是提高筛查针对性、明确高危人群、采用有效廉价的方法进行初筛、减少不必要的结肠镜检查。

        3、提高结肠镜筛查准确性与新筛查技术

        除常规的肠道准备、退镜时间、操作者经验外，研究者发现，染色内镜CRC筛查准确性较高，尤其是在锯齿样息肉的检测方面，提示应注重特殊内镜技术的应用。在结肠镜复查时间方面，目前尚无较成熟的指南，在总结目前相关研究结果的基础上，有学者提出应根据息肉大小和病理类型决定相应复查时间。

        在新的筛查技术方面，学者们主要分析了结肠胶囊和粪便DNA检测的应用前景。结肠胶囊具有其优势，但与结肠镜相比有一定的遗漏率，且无法行息肉切除。美国阿希奎斯特（Ahiquist）教授针对粪便DNA检测技术在CRC筛查中的应用前景进行了报告，提出多基因联合检测技术（包括不同基因的突变和甲基化的联合检测）能有效提高筛查敏感性和特异性。前述两种新技术的最大问题在于费用较高，目前仅用于特殊人群的筛查。

        “CRC筛查是一个老话题，每年的DDW都会对其进行探讨，虽然今年的内容略少于往年，但随着研究的不断深入，今年会议的相关内容更接近于临床实际应用。鉴于我国CRC发病率不断上升的实际情况，了解国外研究进展，有助于建立适合我国国情的筛查方案，也为我国学者提供相关研究方向的参考。”

        五、超声内镜领域研究热点及研究进展

        作为消化内镜技术的重要组成部分，超声内镜（EUS）在今年的DDW上展现出许多亮点，加深了我们对EUS的认识，开阔了我们在EUS领域的视野，拓宽了EUS的应用领域。

        1、诊断性EUS

        美国学者萨马拉塞纳（Samarasena）报告了EUS引导下微型活检钳对黏膜下病变的活检技术。方法为：先在超声引导下以19G穿刺针穿入病灶，退出针芯后，使用一种微型活检钳通过穿刺针进入病灶，在超声引导下进行活检。

        笔者报告了超声引导下上消化道黏膜下病变的活检术。方法为：在线阵EUS引导下，直接以直径1.8mm活检钳穿入黏膜下病灶进行活检。该方法的优点是在超声引导下不会损伤血管及穿至消化道壁外，安全性高；相对于常规采用的大块黏膜活检术，操作时间短、创伤小、出血等并发症发生率低；对食管等大块黏膜活检术操作困难的病例此方法也适用，为消化道黏膜下病变的诊断提供了一种新方法。

        近几年来，利用EUS引导下共聚焦激光显微内镜（CLE）诊断胰腺囊性病变逐渐得到开展应用，本届DDW期间，丹麦学者卡斯滕森（Karstensen）报告了EUS引导下CLE在胰腺实性病变和淋巴结病变中的应用。23例患者中，20例明确诊断，诊断为良性病变者9例、恶性病变者11例，所有病例均成功完成EUS引导下CLE检查，无并发症发生。

        既往文献报告，在胃肠道改道术后的患者中，EUS引导下细针抽吸术（EUS-FNA）成功率约为50%，原因是常规扇扫EUS不能插入乳头附近的十二指肠，无法对胰头和胆总管下段进行扫查和FNA。意大利学者富萨罗利（Fusaroli）等报告了采用前视扇扫EUS（FV）对胃肠道术后胰头及胆总管下段病灶进行扫查。37例患者中，25例为毕Ⅱ（BillrothⅡ）式吻合术后，12例为Roux-en-Y术后。结果为，所有BillrothⅡ术后患者均进行了充分扫查，而Roux-en-Y术后患者仅25%进行了充分扫查，全部患者均无并发症发生。报告者认为，与常规EUS比，利用FV技术可以更容易地扫查到壶腹部区域，该技术对上述患者是安全、有效的。

        诊断胰腺囊性病变的常规方法是检测EUS-FNA抽出囊液中的癌胚抗原（CEA）和淀粉酶水平。巴西学者阿拉基（Araki）等报告了对72例患者进行囊液检测联合囊壁穿刺检查的研究结果，显示联合囊壁穿刺可使诊断率提高43%。

        EUS造影术和弹性成像仍然是当前的研究热点。罗马尼亚学者塞伊恰（Seicean）对比了胰腺肿块单纯EUS-FNA和增强造影后EUS-FNA的诊断价值,认为后者可以将穿刺准确率提高10%。日本学者今野（Konno）则报告了超声造影对十二指肠乳头腺瘤的应用价值，认为该种方法对于乳头腺瘤的诊断和指导治疗具有重要意义。

        2、治疗性EUS

        EUS引导下经胃支架引流术已基本成为胰腺囊肿/脓肿的标准治疗措施，具有创伤小、效果好、恢复快的优势。但常规方法需要放置多根塑料支架，操作步骤多、过程繁琐为其缺点，因此目前放置大直径覆膜金属支架成为研究的热点。

        德国学者德尔霍普（Dollhop）等报告了更为快捷的胰腺囊肿/脓肿的治疗方法：利用一种自身带有高频电的覆膜金属支架――Hot-Axios-Stent，则整个手术过程再无须其他器械。具体方法是，EUS引导下直接进行穿刺，同时完成针道扩张与支架放置，简化了操作步骤，大大加快了治疗速度，13例患者全部操作成功，1例患者发生出血并发症，经数字减影血管造影（DSA）栓塞治愈。Dollhop亦报告了应用Hot-Axios-Stent技术行胆道引流术，认为该项技术同样安全、可行、有效。

        对无法进行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）或ERCP失败的胆胰管梗阻患者，EUS引导下经消化道穿刺支架引流术已是比较成熟的技术。美国学者卡哈莱（Kahaleh）等进行了一项国际多中心合作研究，为共78例ERCP未成功的胰管梗阻患者进行了EUS引导下的胰管引流术（EUSPD），技术成功率为88.5%，完全症状缓解率为93%。研究者认为，虽然EUS-PD技术本身操作难度较大，但在有经验的内镜医生操作下，对于上述患者而言，其是一种微创、有效和安全的治疗方法。

        日本学者今井（Imai）报告了111例ERCP/经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）未成功的胆管梗阻患者行EUS引导下胆囊穿刺引流术（EUS-GBD）的研究结果，急性胆囊炎和梗阻性黄疸患者的技术成功率分别为83.3%和100%，症状缓解率分别为100%和90%。因此，研究者认为，对于上述患者EUS-GBD是一种可供选择的治疗方法。

        值得特别一提的是，美国梅奥医院利维（Levy）诊疗团队所展示的EUS止血技术让参会者不禁眼前一亮。一般情况下，临床上对消化道内的出血多采取注射去甲肾上腺素冰生理盐水、电凝、止血夹等治疗。但对于部分病例，如胰腺假性囊肿出血、静脉曲张出血等，前述常规方法无法解决其消化道出血的难题，EUS此时却可大有作为，他们通过EUS引导注射止血药物等方式起到明确的止血效果。

        结语：

        时间总是会带来很多，也会无情的冲刷掉一切，还好，学习和记录让我们拥有了过去，也指引着未来。美国进修经历就是这么一个内容丰富的过去。再次感谢所有帮助我的领导、同事和朋友。