5-HT3受体拮抗剂的药物简介

恶心呕吐是化疗和术后常见的消化道反应，剧烈的恶心呕吐可能导致病人脱水、电解质紊乱、摄入不足、一般状况衰弱，甚至还可能导致吸入性肺炎。临床上，常用“司琼类”药物止吐，该类药物品种繁多，临床医生经常会咨询：临床常用的“司琼类”药物那么多，哪种止吐效果最强？该如何选择？使用昂丹司琼止吐效果不佳时，是否可以换用阿扎司琼或托烷司琼等等？

其实，临床常用的止吐“司琼类”药物都属于5-HT₃受体拮抗剂。研究表明化疗药物可刺激体内5-羟色胺（5-HT）的释放，并通过5-HT₃受体介导将信号传至呕吐中枢引起呕吐。而5-HT₃受体拮抗剂可通过选择性阻断5-HT与5-HT₃受体的结合而起作用，现临床广泛用于防治肿瘤放化疗、麻醉及手术引起的恶心呕吐，本文就“司琼类”药物的用法用量、药动学特性和不同人群安全性展开讨论。

一、药物简介

1.1 昂丹司琼

昂丹司琼是首个（1991年）上市的高选择性5-HT₃受体拮抗剂，对放化疗所致的呕吐疗效显著，无锥体外系反应以及神经抑制症状等副作用。研究表明大剂量的昂丹司琼可能引起QT间期延长，因此静脉注射昂丹司琼的单次最大剂量不应超过16mg。2012年12月4日，FDA考虑到心脏问题风险，宣布32mg静注剂量的昂丹司琼撤出市场。

1.2 格拉司琼

格拉司琼是1991年上市的强效、高选择性外周和中枢神经系统5-HT₃受体拮抗剂。临床试验表明，它对中等致吐的抗肿瘤化疗，与昂丹司琼的疗效相同，其透皮贴剂作用持续时间长达5天。

1.3 托烷司琼

托烷司琼是1992年上市的高选择性外周和中枢神经系统5-HT₃受体拮抗剂。目前缺乏大型临床证据证明其临床有效性，其预防化疗所致恶心呕吐的证据和推荐级别为2B。有未控制高血压的患者应谨慎使用，避免应用10mg以上的剂量，以免引起血压进一步升高的危险。

1.4 阿扎司琼

阿扎司琼于1995年上市，其对大鼠大脑皮质5-HT₃受体亲和力为昂丹司琼的2倍，与格拉司琼等同。

1.5 多拉司琼

1998年上市，作用类似于昂丹司琼和格拉司琼。

多拉司琼注射剂可导致剂量依赖性QT、PR及QRS间期延长。2010年12月17日，FDA告知患者和医疗卫生人员，甲磺酸多拉司琼注射剂型不建议用于预防化疗所致的恶心呕吐。

1.6 帕洛诺司琼

帕洛诺司琼于2003年上市，是目前唯一的第2代5-HT₃受体拮抗剂，其与5-HT₃受体的亲和力是第一代药物的30-100倍，半衰期显著延长，对化疗所致的急性呕吐控制率高，耐受性良好，不良反应较其他同类药小。

临床常用5-HT₃受体拮抗剂的用法用量，见表1。

表1 5-HT₃受体拮抗剂的用法用量

二、 5-HT₃受体拮抗剂的药动学特性

临床上常用的5-HT₃受体拮抗剂种类繁多，按其作用特点分为第一代和第二代。第一代5-HT₃受体拮抗剂包括昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等，第二代仅有帕洛诺司琼。

第一代5-HT₃受体拮抗剂与5-HT₃受体的亲和力相似，半衰期均<9小时，其中昂丹司琼的半衰期最短为4小时左右，对急性恶心呕吐的疗效确切，对高剂量顺铂的完全控制率为48%-73%，对中致吐性化疗药物的完全控制率为60-85%，但第一代5-HT₃受体拮抗剂对迟发性呕吐的控制不佳，对预期性恶心呕吐的疗效也不理想。第二代5-HT₃受体拮抗剂与5-HT₃受体的亲和力较第一代强30-100倍，药物血浆半衰期长达40小时，对急性恶心呕吐的控制率并未显著优于第一代5-HT₃受体拮抗剂，但对迟发性呕吐的控制率明显优于第一代。5-HT₃受体拮抗剂的药动学参数，见表2。

表2 5-HT₃受体拮抗剂的药动学参数

三、 5-HT3受体拮抗剂的不良反应

5-HT3受体拮抗剂均较安全，且耐受性良好，通常只有轻至中度和短暂的不良反应，极少需要停药。常见的不良反应包括轻度的头痛，短暂无症状的转氨酶升高和便秘。另外，昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼可能引发心律失常，及心电图PR间期或QT间期延长较为常见，而帕洛诺司琼、格拉司琼缓释剂及透皮贴剂的心律失常发生率则大大降低，主要不良反应见表3。

表3 5-HT₃受体拮抗剂的不良反应

备注：+：发生；++：易发生；--：未见；

四、 临床使用注意事项

（1）严格控制适应症：5-HT₃受体拮抗剂仅适用于肿瘤化疗、放疗或手术所致的呕吐。

（2）第一代5-HT₃受体拮抗剂具有类似的止吐作用和安全性，可以互换，口服和静脉用药的临床疗效和安全性相似。

（3）帕洛诺司琼对急性呕吐的疗效与第一代5-HT₃受体拮抗剂相似，但对化疗所致的迟发性恶心呕吐效果更优。

（4）化疗药物可通过多种途径引起恶心呕吐，单用一种5-HT₃受体拮抗剂效果不佳时，可联合其他类别的止吐药物。但不建议两种5-HT₃受体拮抗剂联用，可能会增加不良反应。

药学部 楼江 供稿