第40届欧洲临床肿瘤内科学会年会（ESMO）会议学习报告

        2015年9月25日至9月29日，第40届欧洲临床肿瘤内科学会年会（ESMO）在奥地利的维也纳召开。在医院领导和科室同事的支持下我有幸参与了这次肿瘤学的盛会。ESMO是欧洲最大的肿瘤多学科交流和分享的平台，大会囊括了肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、血液系统肿瘤、头颈部肿瘤、黑色素瘤和皮肤癌、软组织肉瘤和骨髓瘤（按部位）；外科学、放射科学、儿科肿瘤学、青年肿瘤医生学（按学科）；免疫治疗、肿瘤护理、支持和姑息治疗、转化研究、临床试验、肿瘤药物进展、肿瘤筛查和预防等平行会场，全方面、立体式地介绍了欧洲肿瘤学的研究热点和最新进展。当然我关注的是血液肿瘤方面的新观点、新进展。

        慢性淋巴细胞白血病（CLL）在欧美多见,这方面的进展非常迅速。对于慢性淋巴细胞白血病我们正进入治疗的新时代，并非所有患者都需要治疗，而且在治疗方案的选择上，已经不再是几十年来我们一直采用的以化疗为基础的治疗方案，近十年来免疫疗法的崛起为CLL的治疗带来了新的发展。随着CLL发病机制和生物靶向治疗研究的不断进展，我们即将迎来CLL靶向治疗时代。其中，B细胞受体（B-cell receptor，BCR）信号通路在CLL的发生发展过程中起着关键作用，采用特异性地靶向BCR信号通路的药物有望用于治疗CLL患者。因此，CLL最终将走向无化疗治疗的时代。由于这些药物大部分是口服药，所以也适用于老年患者,将会有越来越多的患者能从这些新的治疗方法中获益。

        随着基础与临床研究的不断进展和积极的探索下，不断涌现新的CLL分子靶向药物。除了BTK抑制剂，BCL2抑制剂也是一个非常有前景的药物。BCL2在CLL患者中高表达，靶向抑制BCL2已成为可能。ABT-199作为第二代ABT药物，正在进行临床研究，其临床前期的数据非常好，相信在不久的将来，FDA将批准它用于临床。

        另一方面，药物的联合使用是未来CLL治疗的趋势，目前主要是利妥昔单抗联合依鲁替尼或者苯达莫司汀，还有许多联合治疗方案正处于临床研究当中，其中包括无化疗方案，即由抑制剂类药物联合单克隆抗体或者再加用ABT药物组成的方案。

        CLL预后风险评估非常重要。我们已充分地认识到许多生物学指标可以预示CLL患者的预后。但关键的问题是，哪些才是真正具有价值的指标，什么时候应该检测。目前随着新药的应用，CLL正在发生改变。过去，我们认为CLL最差的预后指标是del(17p)伴p53基因突变。现在，我们认识到CLL患者可以在无del(17p)的情况下发生p53基因突变。过去，对于del(17p)和p53基因突变的高危患者，如果患者符合异基因造血干细胞移植的要求，我们将给予患者行异基因造血干细胞移植治疗。现在，这些新药对于此类患者也显示有一定疗效。

        因此，目前所谓的预后指标的检测意义正在发生变化，但是如有可能，主要还是del(17p)和p53基因突变的检测。del(17p)可采用FISH检测，该方法简便可行。p53基因突变则需要通过基因测序来诊断，并非所有的单位都可以进行。为了优化资源配置，我们应该先进行FISH检测，如果FISH的检测结果为阴性，那么应在治疗时，而不是在确诊与复发时进行p53基因的测序。此外，理论上我们应对所有年龄阶段的CLL患者进行17p和p53基因的检测。虽然这是个难题，但是在新的药物即将广泛地应用的前提下，没有理由不让这些所谓的高危患者，尤其是老年患者尽早接受这些药物的治疗。

        在弥漫大B细胞淋巴瘤现在推荐PET-CT扫描作为淋巴瘤分期的金标准，PET-CT相比增强CT对判断淋巴结及结外病变更准确、更敏感。但增强CT对显示肠道病变、纵膈血管压迫和血栓形成更清晰，因此指南推荐全面的增强CT扫描仍然是需要的。对淋巴瘤骨髓侵犯PET-CT优于骨髓活检，如果PET-CT阳性无需再行骨髓活检，如果PET阴性，高危的患者行骨髓活检是合适的。由于DLBCL的高度异质性，尽管在免疫化疗时代RCHOP不能改善高危及难治复发淋巴瘤的预后。有研究对难治复发活化B细胞型DLBCL万珂联合剂量调整的EPOCH方案显示了较好的疗效。来那度胺单药治疗对non-GCB亚型也有一定的活性，在来那度胺联合RCHOP的2期临床试验中毒副反应可以接受。Ibrutinib，一种新的BTK受体拮抗剂，对ABC-DLBCL具有活性，其和RCHOP的联合显示了很好的反应，由此针对ABC-DLBCL的3期临床试验正在进行中。具有MYC基因重排和BCL-2、BCL-6重排或过表达的双重打击DLBCL（DHL）和双表达DLBCL是近期研究的热点，DHL高度侵袭性，预后很差，无标准治疗方案，近年研究发现，DA-EPOCH-R方案可能较以往常用方案如R-CHOP有更好的疗效，但目前关于这个方案的随访时间还比较短，需要更长时间的随访来加以验证。

        肿瘤免疫治疗是值得关注的热点，近年来，肿瘤免疫的范畴极度扩大，机体免疫背景、肿瘤相关免疫特征、免疫总体评分以及微环境的免疫特征都将成为肿瘤免疫诊断和治疗的构成因素。肿瘤免疫治疗正方兴未艾，在这方面血液肿瘤的CAR-T治疗提供了成功的范例。嵌合抗原受体重组T细胞(CAR-T)为过继细胞免疫治疗发展至第五代产物，即利用人工修饰抗原来刺激患者T细胞靶向杀灭肿瘤细胞的疗法，为目前被证明为最有效的细胞疗法。T细胞修饰后表达的嵌合抗原受体可以避免T细胞的免疫耐受和主要组织相容性复合体的约束。最初CAR-T是在T细胞表面表达一个单链抗体基因，包括β链，CD3γ和CD3ζ特异性识别肿瘤细胞表面的分子杀伤肿瘤细胞。随着CAR-T研究的不断发展，CAR-T逐步发展为可供表达一些关键的细胞因子，例如IL-12，提高肿瘤微环境促进CAR-T的功能，其靶标特异性也不断提高。目前CAR-T细胞利用修饰基因疗法治疗难治复发恶性淋巴瘤，可获得较传统化疗更高的完全缓解率，在急慢性淋巴细胞白血病中也有切实疗效。

        肿瘤学发展日新月异，随着基础研究的不断深入和基础和临床的相互转化，分子靶向治疗、细胞免疫治疗正不断为肿瘤患者带来新的希望。