17届世界肺癌大会学习汇报

        第17届世界肺癌大会（WCLC）于2016年12月4～7日在奥地利维也纳举行。世界肺癌大会是全球规模最大、规格最高的致力于肺癌及其他胸部恶性肿瘤研究的大会。本届会议主题：Active Prevention、Accurate Diagnosis、Advanced Care。本届会议公布了多项重磅研究结果，包括第八版肺癌TNM分期系统、埃克替尼治疗脑转移的CTONG 1201研究、ALK阳性NSCLC色瑞替尼对比化疗的ASCEND-4研究、HSP抑制剂联合多西他赛的GALAXY-2研究、Durvalumab多线治疗EGFR/ALK阴性NSCLC的ATLANTIC研究、T790M阳性NSCLC中OSIMERTINIB对比PC方案的AURA3研究等。现就会议部分内容与大家分享。

       第八版TNM分期：本次第8版TNM分期的改变主要为T分期，M分期有少量改动，N分期无改变。本版分期中以T分期变化最为明显，T分期将1cm作为cut-off值对肿瘤进行分层。这种更加精细繁琐的T分期对肿瘤大小的测量提出新要求。N分期依据淋巴结转移数目将N1、N2细分，新分期考虑到SkipN2跳跃性转移这一问题（N2淋巴结转移但N1淋巴结为阴性的情况称为跳跃性N2）。

       T 分期的改变：1.  T ≤ 5 cm 时，每 1 cm 作为一个亚组（T1a、T1b、T1c、T2a、T2b）；5 cm＜T ≤ 7 cm 归为 T3；T＞7 cm 归为 T4；2. 原 T3 更改，包括：（1）部分降为 T2（肿瘤距离隆突＜2 cm、全肺不张）;（2）部分升为 T4（肿瘤侵犯膈肌）;（3）弃用部分 T3 分类（纵隔胸膜侵犯）；3. 脏层胸膜侵犯适用于病理分期，根据是否累及弹性纤维层判定；4.  T 分期中加入 Tis，并进一步细分为 Tis（AIS），即原位腺癌，和 Tis（SCIS）原位鳞癌；加入 T1mi，即微浸润腺癌。病理亚型更加广泛加入到 T 分期中。

       N 分期 的改变: 无调整

       M 分期 的改变 在于将单个器官单个病灶转移从胸腔外转移病例中分离出来，并定义为 M1b，而多个器官转移或者单个器官多个转移则更改为 M1c，M1a 则无改动。M1a：胸腔内播散/转移，包括双肺/胸膜/心包结节、恶性胸腔/心包积液；M1b：胸腔外单个器官单个病灶转移；M1c：胸腔外多个器官或单个器官多个病灶转移。

       总分期的改变 1. T1a、T1b 和 T1c（N0M0）分别归为 IA1、IA2 和 IA3 期；2. 针对 T1a-T2a（N1M0），由 IIA 期归为 IIB 期；3. 针对 T3N2M0，由 IIIA 期归为 IIIB 期；4. 针对 T3/T4（N3M0），由 IIIB 期归为 IIIC 期；5. 针对 M 分期，将 M1a 和 M1b 归为 IVA 期，M1c 归为 IVB 期。

       肺癌内科治疗方面：

       Brain研究：全脑放疗（WBRT）是目前NCCN指南推荐的肺癌脑转移的标准治疗（PFS获益4-6个月）。既往回顾性研究显示：EGFR-TKI吉非替尼用于肺腺癌脑转移治疗有效率达33%，疾病控制率（DCR）为77%。在厄洛替尼CTONG 0803临床研究中，客观缓解率（ORR）为58.3%，DCR为75%，EGFR突变型患者的中位无进展生存时间为15.2个月。吴一龙教授等牵头了随机、开放、平行对照、多中心评价埃克替尼与全脑放疗治疗EGFR突变的晚期NSCLC脑转移患者的疗效和安全性III期BRAIN临床试验（CTONG 1201）。主要研究终点为颅内疾病无进展生存时间（iPFS），次要终点包括：颅外疾病无进展生存时间（PFS）、脑转移缓解率、患者的认知功能、总体生存率、两种治疗模式的安全性。BRAIN研究将回答以下问题：脑内病灶≥3个、直径＞1cm、伴有EGFR突变患者应先选择靶向药物埃克替尼还是先给予全脑放疗。

       BRAIN研究结果显示，WBRT组和埃克替尼组的iPFS分别为4.8个月 VS 10.0个月，P=0.014。WBRT组和埃克替尼组6个月iPFS率分别为48.0%和72.0%，埃克替尼组提高了24%，12个月iPFS率分别为43.0%和47.0%，埃克替尼组提高了4%。埃克替尼组的颅内ORR为67.1%，WBRT±化疗组为40.9%，提高了26.2%，P<0.001。颅内DCR分别为84.7%和67.1%，提高了17.6%，P=0.014。总体ORR分别为55.0%和11.1%，DCR分别为78.8%和54.8%。BRAIN研究（CTONG 1201）首次证实埃克替尼可以改善EGFR突变脑转移NSCLC患者的iPFS和PFS，埃克替尼的ORR和DCR优于WBRT±化疗，埃克替尼3度以上不良反应显著低于放疗，埃克替尼可以作为晚期EGFR突变脑转移NSCLC患者的一线标准治疗推荐。

       Ascend-4研究：圣保罗国家癌症研究所的Gilberto De Castro Jr教授，以“First–line Ceritinib Versus Chemotherapy in Patients With ALK–rearranged (ALK+) NSCLC: A Randomized, Phase 3 Study (ASCEND–4)”为题，报告了ALK重排（ALK+）NSCLC一线靶向和化疗的对比（ASCEND–4）。研究入组的376例患者为未接受过治疗，免疫组化证实为ALK阳性的晚期非鳞NSCLC，中位年龄54岁。按1:1比例将患者随机分配进色瑞替尼治疗组（n=189）和传统化疗组（n=187）。色瑞替尼治疗组给药：色瑞替尼750 mg/天；其中有59例存在脑转移；化疗组给药：培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC 5-6，四周期后培美曲塞维持治疗。按照WHO PS、脑转移和继往新辅助/辅助化疗情况将患者分层。若化疗出现疾病进展可允许患者交叉进入色瑞替尼组（交叉治疗n=80）。色瑞替尼组的中位药物暴露时间为66.4周，而化疗组仅有26.9周。中位随访持续时间19.7个月（自随机化至截止日），研究实现了主要目的。经盲化独立中心评审（BIRC）分析，色瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS明显改善，分别为16.6 vs 8.1个月（HR=0.55）。期中分析只完成了42.3%的需要事件，OS数据未成熟（HR=0.73, P=0.056）。经BIRC分析，与化疗相比色瑞替尼治疗的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）均更高，其中ORR分别为26.7% vs 72.5%；中位DOR分别为11.1 vs 23.9个月。对于基线脑转移可测量以及≥1次基线后评估的患者，色瑞替尼治疗的颅内ORR（BIRC，修正的RECIST v1.1标准）也比化疗高，分别为72.7% vs 27.3%。最常见的不良事件（>50%）在色瑞替尼组为腹泻（84.7%）、恶心（68.8%）、呕吐（66.1%）以及ALT（60.3%）和AST升高（52.9%）。总体而言，色瑞替尼组和化疗组分别有5.3%和11.4%的患者因疑似药物相关的不良事件而中断治疗。对于ALK阳性晚期NSCLC患者，与化疗（包括维持治疗）相比，色瑞替尼单药一线方案在统计学和临床两方面都取得了显著的改善（PFS），使疾病进展风险降低约45%。此外，对于存在脑转移的NSCLC患者，色瑞替尼治疗达到了高效、持续的系统缓解以及较高的颅内缓解。安全特性与之前的研究报道相一致。

       肺癌放疗方面：

       今年WCLC放疗进展主要集中在SBRT上。一篇关于SBRT口头报告（P2.05-035 Interim Analysis of the Phase II Trial Dose Risk Adapted FFF Using SBRT in Stage I NSCLC and Lung Metastases NCT01823003）中期研究结果出炉，27例患者纳入分析，中位随访时间33个月，中位年龄74岁 (83-58)。无法手术原因主要包括7例（26%）呼吸功能差、10例（37%）多发合并症、6例（22%）拒绝手术。30个月局控达到84%（3例局部失败、2例远处转移），总生存率达到100%。一项比较两种SBRT方案对于无法手术周围型肺癌的研究（A Phase 2 Randomized Study of 2 SBRT Regimens for Medically Inoperable Patients With Node-Negative, Peripheral Non-small Cell Lung Cancer），两组分别为30Gy×1Fx、20Gy×3Fx，结果显示单分割2年PFS为63%，三分割为50%，2年OS单分割72%、三分割59%，按照预设标准，文章认为单分割组无论毒性反应、PFS还是OS均等效于三分割组。另一项也比较两种SBRT方案对于中央型肺癌（P1.05-033 Comparison of Single- and Five-Fraction Schedules of Stereotactic Body Radiation Therapy for Central Lung Tumors），结果显示单分割组（30Gy×1Fx）优于五分割组（55Gy×5Fx）。

       肺癌早期诊断与呼吸介入方面：

       电磁导航支气管镜（Electromagnetic Navigation Bronchoscopy，ENB）技术：是现代电磁导航技术、虚拟支气管镜和三维CT成像技术相结合的最新一代支气管镜检查技术。该技术使用体外电磁定位板来引导气管内带微传感器的探头进行病灶定位和穿刺活检，可帮助提供更小更外周肺结节的活检路径，从而有利于肺癌的早期诊断。我院拥有浙江省唯一一台ENB设备，这对我院的肺癌早期诊断水平提供了完美的硬件上的支持。

       本次WCLC会议一篇关于NAVIGATE研究的口头报告引起了多方的关注。NAVIGATE是一个全球性，前瞻性，多中心的ENB使用superDimension™导航系统的研究。研究在美国和欧洲共设有29个中心进行，募集到1000患者后进行预先设定的中期分析，招募患者以及为期2年的随访正在进行中。933/1000位受试者完成至少1个月随访，在1000例ENB中，被用于肺活检在96.4％，放置基准标记在21.0％，染色标记在1.7％（其中34.9％做了多个标记），同时33.4%的患者做了淋巴结活检（322/334受试者用了EBUS）。79.7%的受试者在ENB时采用了全身麻醉，54.3%的受试者同时应用了径向EBUS探头来确认病灶。在1129个肺外周结节中，91%通过X透视定位，683/1035通过快速床旁病理评估（ROSE）。肺结节的中位直径是20.0mm，62.2%结节位于肺外周，30.1%的结节位于中间肺三分之二。48.4%的病灶存在支气管充气征，6.3%的病灶为GGO。ENB的诊断率在1036病灶中为91.8％。报告的病理结果为恶性的有452个病灶（43.6％），其中原发性肺癌38.1％为恶性，247个病变为腺癌或未指定的非小细胞肺癌患者，70个病灶标本（28.3％）去做分子基因检测， 56/70（80.0％），取到了分子检测需要的足够标本。原发性肺癌的临床分期为I期52.9％; II期10.7％，III期18.9％，IV期17.3％。初步非恶性结果为444个病灶（42.9％），另外140个病灶（13.5％）不能确定。需要长期随访来修正计算真阴性率和诊断率。ENB相关气胸为4.9％（49/1000），基于通用术语标准≥2级不良事件总体规模为3.2％，ENB相关≥2级支气管肺出血和≥4级呼吸衰竭率分别为1.0％和0.6％。结论：中期研究结果表明在迄今最大的前瞻性，多中心的ENB相关研究中显示了较高的诊断阳性率和较低的不良事件率。

       肺癌外科手术方面：

       大会的外科部分主要集中在早期非小细胞肺癌的手术方式以及淋巴结清扫方面的一些研究成果。众所周知，解剖性肺叶切除+淋巴结清扫是肺癌根治的金标准，肺叶切除术仍是早期非小细胞肺癌(NSCLC) 标准手术方式。然而在实践中,对于IA期肺癌，亚肺叶切除也是一种可选择的手术方式。

       日本学者通过回顾性分析2122 例c-T1N0M0 NSCLC患者行肺叶和亚肺叶切除进行了对比分析研究，结果认为，GGA为主的T1a可以行单纯的楔形切除术治疗。T1b没有受益于亚肺叶切除。在肿瘤< 2厘米IA期患者中，亚肺叶切除与肺叶切除的局部复发率和5年生存率无明显差异。由此认为，对于早期（c-T1N0M0）肺癌,亚肺叶切除可能是一个选择。具有需要日本的临床实验结果来认证。

       会议强调了淋巴结清扫在肺癌根治中的地位，大会报道了pN0 NSCLC中肺内淋巴结廓清的重要性，通过回顾性分析研究发现，对于pN0NSCLC患者，要注重肺内13、14组淋巴结的清扫，从而提高了分期的精确性以及预后。研究发现，部分N2肺癌患者存在N2跳跃转移[N1(-),N2(+)]现象, N2跳跃转移多发生右肺（OR 2.14），腺癌为主(OR 1.54)，与肿瘤大小无关，N2跳跃转移与患者的脑转移有一定的相关性，从而为术后的综合治疗提供参考，以后可能作为非小细胞肺癌（N2）的一个独立类型。

       转化医学研究方面：

       其中一项利用血液基因表达谱鉴定肺小结节中的肺原位腺癌的研究引起了多方的关注（OA19.03: Identify Lung Adenocarcinoma in Situ Among Pulmonary Micro–Nodules Through Blood Gene Expression Profiles）。研究纳入从2013年1月至今、CT显示存在10±5mm小结节的患者，共46例确诊早期肺腺癌（均为浸润前腺癌或微浸润腺癌），42例确诊良性病变，另有47例作为健康对照。对这些患者进行全血转录组RNA的基因芯片检测，通过筛选差异基因，共发现8个基因的组合可区分早期肺腺癌与健康人群，敏感性可达91%，特异性达94%；另有6个基因的组合可区分早期肺腺癌与良性病变，敏感性可达91%，特异性达88%。而后将样本进行200次的随机抽取，用此模型进行预测，其检测的准确性平均值达80%以上。研究者将这14个基因与其共表达的基因投射到KEGG通路上，发现在投射到的30条通路中有10条与肿瘤密切相关，其中1条与非小细胞肺癌相关。

       利用脑脊液二代测序技术探索非小细胞肺癌患者软脑膜转移机制（OA08.01: Exploration of the Underlying Mechanisms of Leptomeningeal Metastasis in NSCLC Patients through NGS of Cerebrospinal Fluid）也非常有趣。软脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM) 是非小细胞肺癌（NSCLC）的少见并发症。EGFR突变患者LM的发生率明显高于野生型患者，约为9% ~ 10%。患者一旦出现LM转移，预后差，中位生存时间仅在3~11个月。大部分LM转移患者能够在其脑脊液中找到癌细胞；有研究报道脑脊液中循环肿瘤DNA（ctDNA）比血浆中ctDNA更能反映脑部肿瘤的基因概况，因此，脑膜转移患者的脑脊液可以作为研究的素材。在2014年范教授设计了这项研究，目标人群是晚期的EGFR敏感突变患者，接受一代的EGFR TKI治疗，在TKI治疗过程中出现LM转移。所有患者的LM转移诊断必须具有病理学依据，即在脑脊液中找到癌细胞。留取这些患者的脑脊液标本、脑膜转移时的血浆标本、EGFR TKI治疗前的肿瘤组织标本及患者正常血细胞或者癌旁组织标本作为对照。采用二代测序方法进行检测；分析、比较这些标本的遗传信息，探索导致软脑膜转移的可能机制。首先研究结果证实脑脊液与原发肿瘤标本在EGFR突变上存在高度的一致性；有意思的是，在所有患者的脑积液标本中均未检测到T790M突变。第二个发现是PI3K通路的基因异常可能是NSCLC出现脑膜转移的危险因素之一。第三、脑脊液标本的基因表达谱与原发肿瘤之间存在非常明显的差异性，反映了肿瘤的基因变异及克隆进化。第四、细胞周期调节和DNA损伤修复通路在LM的形成中可能起到一定的作用。

       我院团队在本次会议中也有不错的成绩，总共有11篇Poster入选。涵盖了肺癌早期诊断，靶向药物治疗临床前研究，放射治疗及放射物理学研究，热生物学研究等多个重要邻域。

入选壁报展示

        此次会议匆匆四天，内容涵盖肺癌早期诊断、手术治疗、放射治疗、晚期化疗、分子靶向治疗及分子检测等，许多内容需要细细品味，慢慢消化。医学知识日新月异，此次会议也让我们深深地了解到自己的不足，这激励着我们要更加不断地追求和开拓。