第2届欧洲肿瘤协会年会学习汇报

第2届欧洲肿瘤协会年会于2017年6月24-27日在意大利佛罗伦萨召开，本次会议的主要议题是：从肿瘤基础研究到临床转化—肿瘤靶向与免疫治疗的挑战与机遇。首先衷心感谢各级领导及同事的大力支持，让我有这样的机会去参加这次盛会。本次会议吸引了世界各地各个国家的肿瘤基础和临床专家参加，会议内容丰富，壁报展示区讨论热烈，提供了一个展示各国最新研究成果的舞台。会议内容涵盖了肿瘤新生表面抗原的发现与免疫治疗，肺、胰腺癌新靶点的发现与治疗策略，肿瘤耐药的现状、困惑与展望，肿瘤微环境分子标志物与药物敏感性的研究等，几乎囊括了目前有关肿瘤研究的全部热点内容。

来自美国Sloan-Kettering纪念医院的Craig B. Thompson教授首先介绍了肿瘤免疫治疗与代谢的研究进展。在正常组织中，葡萄糖通过有氧氧化产生ATP；而在肿瘤组织中，缺氧微环境使得糖酵解占主导地位，又称为warburg效应。肿瘤细胞中的缺氧相关因子，如HIF-1、ras、Akt等，受到代偿性的激活，可将肿瘤组织的糖酵解维持在较高水平。最近研究发现，肿瘤细胞中大量的乳酸外溢后，可阻碍单核细胞向DC转化，抑制DC和CTL释放细胞因子，抑制单核细胞迁移，降低CTL的功能。此外，由于糖酵解导致的精氨酸含量下降，能抑制T细胞的功能，尤其是CD8+的T细胞，使T细胞受体失去了识别特异性肽段的功能，大大限制了CD8+T细胞的抗肿瘤能力。脂类的代谢也与肿瘤免疫有关。正常状态下，巨噬细胞会再利用吞噬来的胆固醇组成自身成分，增加胆固醇的外流。但是当巨噬细胞触发肿瘤相关的非可逆性炎症时，就不会发生胆固醇外流。研究表明，肿瘤患者的DC使脂类聚集于细胞内，堆积的脂类影响了DC的成熟，从而无法有效激活CTL，对肿瘤免疫反应起到负调控作用。另有研究发现，乳酸可能会增加放化疗的抗拒。糖酵解产生的还原剂NAPDH，可促进化疗药物的代谢，导致化疗疗效下降，还可以对细胞内的活性氧簇起到中和作用，较少放疗造成的DNA损伤。同时，糖酵解通过丙酮酸产生的ATP/NAD+可促进DNA损伤修复，导致放疗耐受。

来自华盛顿州立大学医学院的Robert D. Schreiber教授分享了关于肿瘤新生抗原的研究现状。肿瘤细胞具有非常强的可塑性，其原因在于肿瘤细胞的基因组存在较高水平的不稳定性。当肿瘤细胞里存在大量的基因突变时，细胞表面会出现新生抗原-即在正常细胞中不会出现的蛋白或肽段，这也是所谓肿瘤细胞的阿克琉斯之踵。肿瘤特异性突变正在逐渐成为癌症免疫治疗的理想靶向目标，因为它们在健康组织中不表达，因此能够作为新抗原被成熟T细胞所识别。已有成熟的技术利用这个原理应用于临床研究。将患者的肿瘤细胞和正常组织进行全外显子测序和RNA测序，获得表达的非同义突变信息。利用这些突变信息进行MHC-I表位预测算法中预测可能形成新生抗原的突变，或者通过制备小基因串进行表达，扩增和分离从血液或肿瘤组织分离出的TIL细胞，鉴定出能够特异性识别突变新生抗原肽的TIL。体外进一步扩增此类TIL细胞再回输给该肿瘤患者。但根据肿瘤特异性突变开发疫苗进行系统性癌症免疫治疗仍存在很大障碍，每个癌症病人都有其独特的肿瘤特异性突变存在，因此要先对其肿瘤特异性突变进行检测，然后才能针对性开发免疫治疗药物。如何在大量的基因变异中正确而快速地选择那些具有强烈抗原性的“新生抗原”及其“新生表位”。同时在确定之后，又如何能够很快地研发，制备和使用这类治疗性疫苗。

来自美国麻省总医院的Jeffrey A. Engelman教授谈到肿瘤靶向治疗与耐药的研究进展。自2002年由Weinstein率先提出“驱动基因”的概念后，针对肺癌驱动基因的靶向治疗已取得了显著疗效。EGFR突变率在不同人种中存在显著差异。一项关于亚洲人群的前瞻性流行病学研究显示，EGFR基因整体突变率为51.4%，，而在北美和西欧人群中则为15%左右。EGFR的酪氨酸激酶抑制（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可竞争性抑制ATP与EGFR酪氨酸激酶结构域的结合，从而阻滞下游的信号通路。但在应用EGFR TKI治疗之后有相当部分EGFR突变的患者会获得继发性耐药。EGFR TKI获得性耐药的机制包括T790M突变、PIK3CA基因突变、MET以及原癌基因人类表皮生长因子受体２（HER2）基因扩增等，但是仍有大约30%的耐药机制不清楚。ALK在NSCLC患者中的突变率约为４%，主要见于年轻、不吸烟的患者。ALK靶向治疗药物克唑替尼已于2011年获得美国食品和药物监督管理局批准用于晚期原发性或转移性NSCLC患者的临床治疗。克唑替尼用于ALK融合基因阳性NSCLC患者的客观反应率为60%左右。随着克唑替尼耐药问题的出现，第二代甚至第三代如色瑞替尼和艾乐替尼等已相继上市，同时对ALK阳性具有更高的有效率，有望提高这一类肺癌病人的治疗效果。KRAS是RAS基因家族的一员，位于12号染色体上，编码含有189个氨基酸的RAS蛋白，在调控细胞增殖、分化的信号通路中扮演着重要角色。KRAS基因突变在肺腺癌患者中的发生率为20%左右，在肺鳞状细胞癌患者中的发生率约为４%。KRAS的突变在NSCLC中通常被视为不良预后因子，KRAS突变暗示着较差的化疗效果和更短的生存周期。尽管目前做出了很多努力来研发针对KRAS突变的靶向药物，但是由于难度较大，其疗效仍不理想。目前治疗KRAS突变多是针对RAS通路下游的MET，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）或磷脂酰肌醇３激酶（PI3K）信号通路抑制剂联合化疗药物。MEK1/2抑制剂司美替尼联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期NSCLC患者与单独应用多西他赛相比，PFS显著延长，RR显著提高，并且12号密码子G12C或G12V突变的患者与其他类型KRAS突变的患者相比，更能从司美替尼和多西他赛的联合治疗中受益。

会议十分精彩，使我受益匪浅，但是也有好多内容还是不明白，跟不上节奏，很大一部分原因和自己的视野不够开阔，知识面不够全面有关。这次学习过程再一次使我督促自己加强专业学习的重要性，在今后的学习工作中努力提高自身素质与业务水平，以适应医院的发展。