直面重症新冠：血管功能障碍、血栓形成和免疫失调

      目前COVID-19 （2019新冠病毒病）的管理指南隐含了这样的观假设，即感染SARS-CoV-2的危重患者会发展成急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。然而，新出现的数据和临床报告越来越多地表明另一种观点，即严重的COVID-19 意味着混杂着血管功能障碍、血栓形成和免疫失调的复杂情况。

重症COVID-19 不同于ARDS或细胞因子释放综合征

      已发表的病例报道及国际专家观点提示COVID呼吸损伤与典型ARDS在以下几方面不同。第一，COVID-19在病程早期就出现了严重的低氧血症。第二，COVID-19的气管插管患者，其肺顺应性似乎只有轻微下降，因此通气功能尚可。Gattinoni等人在通气不良的肺中观察到过度的血流，可能的解释是血管扩张和缺氧性血管收缩消失。虽然低PEEP和俯卧位有效，但可能更多地是由于血流动力学的改变而非肺复张。COVID-19病程的后期，一些患者出现了类似典型ARDS的表现。

         据报道，COVID-19的炎症反应也与典型的ARDS、细胞因子释放综合征（CRS）或“细胞因子风暴”不一致。Qin等人报道COVID-19的IL-6平均为25（SD：10-55)pg/mL（参考范围0-7 pg/mL）。其他较小的COVID-19病例报道显示IL-6波动在7-125pg/mL之间；而典型ARDS和CRS中的IL-6水平更高。Sinha等人研究显示“低炎症性”ARDS患者的IL-6平均为282(111-600)pg/mL，“高度炎症性”ARDS为1618(517-3205)pg/mL，这较武汉COVID-19高出10到60倍。CRS患者的IL-6常常高达10000 pg/mL。其他炎症因子(如IL-8、IL-1β)也表现出类似的模式。综上所述，COVID-19炎症因子轻微升高，且与ARDS或COPD病理生理或免疫机制不同。

COVID-19血管疾病及炎症反应失调

       综合目前观察到的病理生理现象表明，血管疾病加重了COVID-19的进展。发病的始发因素。肺分流与强烈的血管扩张和内皮功能障碍相关。观察发现，罗马89%住院患者，入院CT提示亚段血管扩张。死腔通气增加的提示血栓性微血管病变或肺栓塞；而最近研究发现，肺栓塞在COVID-19住院患者中高达40%。病程早期死亡的患者的尸检发现了肺血管充血。血管疾病也可以解释D-二聚体的大量升高，另外，COVID-19中发现了抗磷脂抗体。全身血管的典型表现有多脏器受累、低水平炎症反应、淋巴细胞减少、高凝状态和微血管功能障碍。

     已有研究显示，COVID中导致器官功能障碍的是免疫抑制、内皮激活以及病毒的直接损伤，而非高水平的炎症反应。例如，最近的一项尸检未发现肾血管或肾间质炎症反应，反倒发现了内皮细胞活化，局灶坏死，以及大量的病毒颗粒。由于新冠病毒感染需要血管紧张素转换酶-2(ACE-2)，因此，如果为病毒的直接感染所致，肾血管组织将严重损伤。

   ACE-2广泛存在于包括内皮细胞在内的人类细胞表面，SARS-CoV-2通过与ACE-2结合而启动细胞感染（图1）。SARS-CoV-2与ACE-2结合后扰乱了细胞因子旁分泌，包括促炎及抗炎因子、促进或抑制凋亡的介质。Qin等人研究发现，趋化因子介导下淋巴细胞募集，由于淋巴细胞也表达ACE-2，其被新冠病毒感染后可能导致了淋巴细胞凋亡、NK细胞和B细胞功能抑制，以及T细胞耗竭。这些发现与临床淋巴细胞减少相一致，而临床淋巴细胞减少与死亡率相关。病毒的直接损伤、紊乱的细胞因子释放和损伤相关的分子模式(DAMP)诱导的局部微血栓触发了内皮细胞激活，从而导致血管扩张和血栓形成。

     血管紧张素Ⅱ(AngII)主要由血管内皮细胞ACE-2裂解成血管紧张素(1-7)，具有舒血管和抗炎作用。在感染的早期，随着病毒结合ACE-2进入细胞，ACE-2减少，从而AngII的局部增加。ACEI类药物有血管收缩、内皮激活和促进炎性细胞因子释放的左右。AngII能激活血小板，可能促进了血栓形成。AngII也有很强的趋化作用，从而促进病毒感染处的淋巴细胞聚集以及功能抑制。更重要的是，报道显示新冠肺炎患者入院时的AngII呈两倍增高。此外，肺血管炎症会导致一种称为ACE-1“脱落”的现象，即内皮表面结合的ACE-1脱落释放到间质中。这将导致间质局部AngII急剧增加，而生理情况下AngII能保持在低水平。由于AngII能下调ACE-2的表达，尸检亦发现ACE-2高表达和AngII缺乏。值得注意的是，据报道，正常情况下，AngII能增加微血管通透性，但在有炎症时能降低通透性，这时由于炎症介导的AngII受体从1型到2型的转变。

对治疗和进一步研究的启示

     若COVID-19是一种血管性和低炎性疾病，这对正在进行的研究有重要的意义。然而，还需要更多的证据（比如生物标记物、影像学和组织学）来研究相关的血管损伤。若COVID-19确实以血管性疾病为主，则应慎重早期启动有创机械通气。应进一步研究积极有创通气策略和限制性有创通气策略不同。

结论

      COVID相关的呼吸衰竭与ARDS或细胞因子释放综合征在病理生理、临床表现及免疫反应方面均不同。COVID表现为免疫抑制和血管性疾病的特征。