危重患者的营养治疗(上)

近年来，随着两大国际临床指南的更新，营养治疗在危重病患者中的地位引起了人们的进一步关注。然而，临床实验结果和指南建议仍然相互矛盾，使得将指南转化为临床实践具有挑战性。此外，个体化的营养治疗在危重疾病的各个阶段和个体组成可能是重要的，这一点变得越来越明显。这篇综述旨在提供成人重症营养文献的总结和解释，特别关注持续的实践上得差异和具有新数据的领域，以帮助临床医生在危重疾病期间做出实际的、基于证据的营养管理决定。

人们认识到，“一刀切”和“一成不变”的营养方法不能充分解决危重疾病引起的复杂的新陈代谢、激素和免疫学变化。临床医生必须了解这些过程及其对营养新陈代谢的影响。1942年，Cuthbertson描述了急性疾病期间的两个不同的新陈代谢阶段“低潮”或早期休克阶段，紧随其后的是“涨潮”或分解代谢阶段。简而言之，“低潮”阶段的特点是血流动力学不稳定和激素水平变化(包括胰岛素抵抗)，以便优先将能量底物输送到重要组织。“涨潮”阶段包括组织(包括肌肉组织)的分解，以便提供底物来满足“防御或保护”（fight or flight）反应的直接需要，并降低出血和感染的风险。最近，第三个合成代谢恢复阶段也已被发现。正是在这个恢复阶段，丢失的组织可以重新合成，身体可能会代谢、合成输送的营养物质。目前，还没有已知的临床标记物来识别个体何时从危重疾病的一个阶段转变为另一个阶段。为了提供切实可行的建议，我们引用了2019年欧洲肠外和肠内营养协会(Espen)营养指南中的术语，以描述危重疾病ICU第1-2天(急性早期)、ICU第3-7天(急性晚期)和ICU第7天(恢复期)的不同阶段。

       虽然人们认为，考虑到重症监护病房(ICU)的平均住院时间(LOS)，营养可能在生理上更容易获得，因此在疾病的后期更重要，但大多数营养试验都在疾病的急性期提供了营养干预(无论实验预期是什么)。传统上，人们认为危重疾病早期积极的营养可能会改善临床结果。然而，来自最近的随机对照试验(RCT)的证据并不支持这一点，没有发现早期提供营养有好处也没有坏处。对此的一个解释可能是因为在危重疾病期间提供了大量的能量，在此期间能量消耗减少，内源性产生增强。在迄今最大的重症营养试验（EPaNIC）中，早期营养表现出了害处。在一项对4640名有指征接受EN的综合ICU患者(n=2818(61%)心脏手术患者)的研究中，与ICU入院后48小时内开始的PN相比，较晚开始PN(开始于ICU住院的第8天)，存活率高且更早从ICU和医院出院，HR=1.06；95%CI 1.00-1.13；p=0.04)。晚期肠外营养还可以减少感染并发症(22.8% vs 26.2%，p=0.008)、以及胆汁淤积、机械通气时间、肾脏替代治疗时间和医疗费用均改善。最近，最大的肠内营养(EN)试验，早期强化与常规给予能量试验(TARGET)的结果支持了这样的理论，即与标准治疗相比，在疾病早期增加能量输送并不能改善临床结果。这项纳入3957名患者的前瞻性随机对照试验，评估了增加能量输送(基于每天1ml/kg)下的90天死亡率。在平均6天营养供给期中，干预组的能量供给量(约30千卡/kg/day)比常规组高出50%，但不影响死亡率或任何次要的临床结果。然而，必须指出的是，这项研究的样本包含的病种较多，且可能已经发生了过量进食。进一步的统计分析可能会增加对这些结果的理解和临床意义。与标准治疗相比，低热量(低能量和充足蛋白质)和滋养型喂养(低能量和蛋白质)喂养策略的没有益处，这些策略也是在危重疾病早期和短期使用的。这些试验的结果支持这样的假设，即对于混合ICU患者，在危重疾病的急性早期和急性晚期进行营养干预可能不会影响临床结果，并可能在某些群体中造成伤害。因此，鉴于内源性热量的产生，这一时期的喂养目标应低于100%。目前尚不清楚长时间营养干预是否会影响功能恢复和生活质量。

目前，有四个国际临床实践指南可用于指导危重病人的营养管理。表1总结了每个指南，并概述了关键建议及其支持证据的水平。

确定能量需求是危重疾病中最重大的挑战之一，而且至关重要，因为制定的目标被用来指导营养供给。估算能量消耗的预测方程是最常用的方法，因为它们易于应用，但与使用间接量热法测量的能量消耗相比，预测方程往往不准确。表2总结了预测方程估计值与测量的能量消耗值不同的原因。重要的是，在极端体重、严重的疾病以及更年长和更营养不良的人群中，误差会增加。尽管有这些缺点，在没有间接量热法的情况下，预测方程继续被广泛使用，并在国际临床指南中得到推荐。

由于与使用预测方程并不精确，在没有间接量热法的情况下，最近在2019年Espen重症监护指南中推荐了其他方法(其中许多方法已经存在了一段时间). 静息能量消耗(REE)可以通过呼吸机的VCO2(二氧化碳产生)和重写的Weir公式(REE=VCO2×8.19)或通过Fick方法使用肺动脉导管的VO2(氧耗)来估计. 最近对84名危重病人进行的一项研究报告表明，与其他预测方程相比，用vco2方法估算的能量需求与间接测热法之间的一致性更高。这种方法有方法学上的局限性：假设正常呼吸商(RQ)为0.85，这是大多数营养产品的RQ(RQ=VCO2/VO2，根据碳水化合物、脂肪和蛋白质燃烧的比例，RQ通常在0.67到1.2之间变化)，该呼吸商(RQ)是大多数营养产品的正常呼吸商(RQ=VCO2/VO2，通常在0.67到1.2之间，取决于碳水化合物、脂肪和蛋白质被燃烧的比例)。然而，在危重疾病中，RQ也可能受到内源性葡萄糖产生和低通气和高通气时期的影响，并且可能在不同群体之间波动。

间接量热法允许通过呼吸机测量VO2和VCO2，是在理想条件时测量危重疾病中REE的金标准方法。欧洲(Espen)和美国(Aspen/SCCM)的临床实践指南都建议使用间接量热法来测量能量消耗。

尽管有指南建议，但只有三个单中心随机对照试验(RCT)调查了根据测量的能量消耗(通过间接热量测定)提供能量与使用25千卡/公斤/天估计(标准护理)提供能量对临床结果的影响。第一项研究发表于2011年，包括130名患者，并使用意向治疗分析(n=21/65，32.3%，vs 31/65，47.7%，p=0.058)观察到干预组的住院死亡率(主要结果)有降低的趋势(n=21/65，32.3%，vs 31/65，47.7%，p=0.058)。然而，与标准治疗相比，干预组的感染并发症(n=37 vs 20，p=0.05)和平均MV持续时间(16.1±14.7 vs 10.5±8.3 d，p=0.03)和ICU LOS(17.2±14.6 vs 11.7±8.4 d，p=0.04)明显增加。在一项较新的、规模稍大的203名患者的试验中，在ITT分析中(n=199，22.9比23.0，p=0.99)或在任何临床重要的次要结果中，干预和对照之间的主要结果(6个月时自我报告的SF36身体成分汇总评分)没有差异。然而，在一项事后分析中，观察到干预组ICU LOS的中位数(四分位数范围)较长(8(5-25)天比7(4-12)天，p=0.03)。最后，在一项先导性研究中(n=40)，从基线到ICU出院，在生物电阻抗相角改变(与营养状况和预后有关)的主要结果方面，各组之间没有统计学上的显著差异。然而，标准治疗组的平均相位角有下降的趋势(3.31±1.3 4°至2.95±1.15°，p=0.077)，干预组的ICU LOS明显短于标准治疗组(13±8vs2 4±2 0天，p<0.0 5)。在所有三个随机对照试验中，当使用间接量测热法代替固定能量处方时，间接量热法是可行的，并且能量目标更接近于实际。在解释这些结果时必须注意方法学的特点；所有的研究在设计上都是非盲目的和单中心的，很可能不能证明临床和功能恢复结果的真正差异。此外，这些研究的目标是在ICU入院早期达到100%的间接量热目标，最近的证据表明这是无益的，而且对间接热量仪可能避免了因进食不足或过度喂养(即肥胖)而造成伤害的高危亚组的调查有限，尽管如此，这些研究并不表明在改善临床结果方面间接热量仪指导能量输送比使用预测方程更好。

在应激状态下，例如在危重疾病中，急性期蛋白和参与免疫功能的蛋白的合成增加以支持机体的恢复。骨骼肌质量会迅速而显著地减少，以提供前体氨基酸来辅助这一过程。尽管缺乏确凿的证据，临床指南建议蛋白质摄入量在1.2-2克/千克/天之间。基于这样的假设，就像能量一样，提供足够的蛋白质将减少骨骼肌的损耗并改善临床预后。ASPEN/SCCM指南还建议在特定的临床条件下(即烧伤、肥胖和多发创伤)提供更高的蛋白质供应，这同样是基于有限的、主要是观察数据和专家意见。   蛋白质补充的临床指南建议的差异反映了缺乏研究蛋白质供应对临床结果的作用的高质量试验。

在一些观察性研究中，较高的蛋白质供应与提高存活率有关。相反，在一项小型观察性研究中，ICU入院期间较高的蛋白质输送导致尿素产量增加，并与肌肉损耗增加有关。在旨在比较危重疾病高蛋白输送和低蛋白输送的随机对照试验中，增加蛋白质剂量并没有显示出益处，尽管大多数试验的证据等级不高，无法证明对临床结果的影响。最大规模的随机对照试验(n=474)研究了静脉注射蛋白质剂量高达100g/天与标准治疗相比，发现对肾功能不全等主要结果没有影响。一项较小的随机对照试验比较了在控制能量摄入的情况下，在10天内注射0.8g/kg(n=60)或1.2g/kg(n=59)剂量的静脉蛋白质。虽然握力的主要结果没有差异，但在第7天，接受较高蛋白质剂量的组疲劳较少，前臂厚度较高(使用超声检查)。然而，这些发现可能会受到未经调整的混杂因素的影响，必须谨慎解释。蛋白输送的时机也可能影响临床结果。两项观察性研究报告了早期增加蛋白质输送(第3-4天)可提高存活率。在最大规模的研究中(n=2253)，早期蛋白质摄入(>0.7g/kg/天与≤0.7g/kg/天)与提高存活率有关(调整后的HR0.83，95%CI0.71-0.97，p=0.017)。与这些发现相反的是，在EPaNIC试验的后二次分析中，ICU住院早期的累积蛋白质剂量与延迟ICU出院有关。此外，一项单中心回顾性队列研究报告称，与总体高蛋白摄入量的患者相比，第3天前蛋白质摄入量较低(<0.8g/kg/天)和第三天后蛋白质摄入量较高(>0.8g/kg/日)与较低的6个月死亡率(调整后的HR为0.609；95%CI为0.480-0.772，p<0.001)相关。目前仍需更高级别的证据以更好地了解蛋白剂量和时机对危重疾病临床结局的影响。

       这样的试验应该通过确保能量输注在干预组和控制组中都是一致的，来理想地控制能量传递。

临床医生应该考虑的最重要的信息之一是，患者没有接受处方中规定的能量和蛋白质剂量。在最近对17，524名患者的回顾性观察研究中，所接收的平均±标准差能量和蛋白质分别为预期目标的56±30%和52±30%。这一点在不同的时间段和地理区域都得到了一致的体现。造成这种情况的原因是多方面的，包括手术中断进行肠内营养，延迟开始营养，以及胃肠道不耐受。

（未完待续）