血管加压素及其类似物在休克状态的研究进展（上）

背景

加压素（精氨酸-加压素，AVP，也称为“抗利尿激素” ADH）是具有有效血管收缩作用的天然激素。它的血管收缩性质是由Oliver等人在19世纪发现的。尽管其血管收缩作用是由于V1a受体的激活引起的，但血管加压素也激活V2和V1b以及催产素受体，从而促进抗利尿作用并发挥促凝活性。在过去的三十年中，其血管收缩特性及其在血管舒张性休克治疗中的使用的已得到日益浓厚的关注。

在这篇综述中，我们旨在描述AVP在分布性休克中使用的病理生理原理。然后，我们报告动物和人体研究的主要结果，并描述与加压素或其类似物给药相关的益处和风险。最后，我们将重点研究血管加压素及其类似物在心脏手术后感染性休克和血管性麻痹性休克中的应用。

血管加压素及其受体的生理学

加压素是九个氨基酸的肽，在下丘脑中合成“激素原”。这种前体沿着巨细胞神经元的轴突循环，通过垂体柄循环到垂体后腺。加压素储存在垂体后腺，主要储存在细胞内室。刺激后，只有10-20%的加压素可以立即释放到血液循环中。

从生理上讲，血浆渗透压、血容量和压力是血管加压素分泌的主要调节因素。显然，前者是最重要的一个：下丘脑渗透压感受器感知到的血浆渗透压升高，导致血浆血管加压素水平明显增加。全身水分减少2％会导致加压素水平增加一倍。后者，通过血容量不足和低血压，引起心房容积受体和颈动脉压力受体的刺激，从而导致血管加压素的分泌。与低血压相关的加压素释放相比，加压素的分泌对渗透压变化更敏感。

血管加压素的血浆半衰期较短，为5-15分钟，其清除率主要取决于肾脏和肝脏的血管加压酶。

在外周，血管加压素与3种受体亚型结合，均属于膜结合G蛋白偶联受体家族：

•V1a受体位于血管平滑肌细胞上，其激活导致血管平滑细胞收缩。

•V2受体位于肾小管细胞的基底外侧表面，主要位于集合管上。加压素结合可诱导水通道蛋白2的募集，从而增加上皮细胞膜对水的通透性，导致水的再吸收。

•V1b受体位于垂体前叶和胰腺，加压素诱导促肾上腺皮质激素轴激活（皮质醇增加）和胰岛素分泌。

值得注意的是，血管加压素的其他功能。血管加压素具有促凝特性：V1a受体的激活导致血小板聚集，而肾外V2受体的激活诱导凝血因子的释放。另外，催产素和加压素可以使它们各自的受体交叉活化。图1总结了加压素的生理作用。

V1/V2的比例影响血管选择性。加压素的比率为1，换句话说，天然AVP没有受体选择性。合成类似物，则在临床前休克模型和/或各种原因的血管扩张性休克患者中测试显示具有较高的血管特异性。例如，特利加压素（Phe（2）-Orn（8）-vasotocin）的V1/V2比率约为2.2。

感染性休克的病理生理机制

感染性休克的特征是微循环和大循环障碍，其周围血管阻力降低，心脏输出到器官的分布不均以及氧气提取受损。脓毒症相关的血管扩张有几种机制介导，尽管内源性儿茶酚胺水平高和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化，血管扩张仍发生。

在健康受试者中，加压素对血管舒缩张力的影响是微不足道的。休克时，血管加压素浓度最初较高。但是，对于相似的低血压水平，Landry等人研究结果表明，与12例心源性休克患者相比，在19例感染性休克患者中血浆加压素水平过低。包括182名患者的前瞻性队列研究报告了有关加压素水平自然病程的数据：感染越严重（脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克），血管加压素水平越低。在感染性休克中，在最初短暂的增加后，血管加压素的血浆水平一直下降直到第4天，这与垂体后储存的减少有关。

Landry等还强调了感染性休克患者对外源性加压素的超敏反应：虽然感染性休克患者的动脉低血压得到纠正，但类似的输注率对健康受试者的血压没有影响。所有这些观察结果，加上外源性加压素提供了一种独立于肾上腺素能受体激活的替代作用机制，促使这种激素在感染性休克患者的治疗中引起了人们的兴趣。

V1a激动剂在感染性休克中的血流动力学效应

V1a激动剂和心血管系统 

在实验模型中，加压素的给药会导致各种效果，具体取决于休克模型和加压素的剂量。在低动力性内毒素休克模型中使用加压素时，观察到心排血量减少和心肌缺血。在高动力休克模型中，加压素的影响取决于输注速率。高剂量的加压素（大于0.15 U/min）导致心输出量、耗氧量和局部器官血流量的减少。较低剂量的加压素（小于0.1U/min）时，平均动脉压升高，对心输出量无不利影响。在另一种低剂量血管加压素输注的动物模型（猪粪便腹膜炎）中，心率和心输出量下降而肌钙蛋白水平没有增加，心脏舒张没有改变，这表明血管加压素在冠状动脉血管收缩的理论风险方面是安全的。

探索性临床研究强调，感染性休克患者使用血管加压素或特利加压素可导致血压升高和去甲肾上腺素需求降低。加压素对心输出量的影响具争议性。一方面，非随机临床研究报告了心输出量降低，另一方面，一样本量较小的随机研究并未证实这一发现。最后，接受具有相似的血压目标的加压素治疗，与去甲肾上腺素相比具有相似或更高的心输出量。值得注意的是，加压素的给药对冠脉循环是安全的：一项在感染性休克患者中比较去甲肾上腺素和血管素加压素的随机对照试验的次要分析中，加压素与肌钙蛋白血清水平、心电图的差异无关。

V1a激动剂和内脏循环

由于其强大的血管收缩作用，人们担心血管加压素的使用及其对内脏循环的影响，担心内脏局部缺血和肝功能障碍。这些论点被实验研究结果推翻。结果表明，在低剂量特利加压素的复苏内毒素休克大鼠模型中，通过充分的液体复苏，可以保持肠系膜血流和回肠微循环。这些发现与高动力猪内毒素血症模型的前瞻性随机实验研究结果一致，在该模型中，给予特利加压素不会对肝脾灌注、氧交换和代谢产生有害影响。相反，在内毒素猪模型中使用高剂量加压素（0.28 U/min），观察到内脏血流减少，乳酸释放增加。有趣的是，出于安全方面的考虑，临床试验没有报告使用加压素的内脏循环方面的副作用。

（未完待续）