重症监护病房严重上消化道出血的处理

翻译：阮志强  苏俊  编辑：未亚平

一、流行病学/引言

      上消化道出血(UGIB)在全世界范围都有很高的发病率和病死率。近年来UGIB的流行病学发生了巨大的变化，其主要病因消化性溃疡(PUD)的发病率正在下降，其他引起UGIB的原因如恶性肿瘤、Dieulafoy病、血管发育不全和食管炎的发生率正在上升，而食道静脉曲张的住院率和出血率没有明显变化。

      应激相关的胃粘膜损伤是一种常见的现象，在危重症患者中发生率接近75%，而其中约2.6%可能发生严重UGIB，特别是当存在休克、凝血障碍和肝病等危险因素时。服用非甾体类抗炎药、抗血小板药和抗凝药使患者易患PUD和UGIB，尽管幽门螺杆菌感染正在减少，它仍然是PUD出血的重要危险因素。

      食道静脉曲张出血与静脉曲张的直径、静脉曲张壁张力和肝静脉压力梯度成正比，其死亡率接近20%，再出血患者的死亡率可高达60%。

二、风险分层

      确定死亡风险高的患者是很重要的，因为这将决定后续的管理步骤。一项系统性观察研究回顾了临床变量和实验室结果在诊断需要紧急干预的严重UGIB中的价值，在这篇综述中，作者发现在胃管中发现血液[(LR),3.1;95%(CI),1.2-14.0]，心动过速[(LR),4.9;95%(CI),3.2-7.6]以及血红蛋白（HB）水平低于8g/dl(LR.5-6.2)与严重UGIB相关。

      风险分层可以在内窥镜检查之前或之后进行，目前有数种危险分层工具可以利用临床体征、实验室检查伴或不伴内镜检查数据预测再出血和死亡率。临床通常使用Rockall评分、AISM65评分和Glasgow-Blatchford评分，Rockall评分需要内镜检查结果，因此不能在内镜检查前使用。最近一项大型国际多中心前瞻性研究比较了不同的风险分层工具的诊断准确性，发现AIMS65在预测UGIB死亡风险方面优于GBS和Rockall评分，预测AIMS65死亡风险的最佳评分阈值至少为2分，Rockall评分至少为5分而GBS评分至少为5分。

三、处理流程

     严重的UGIB患者应入住医院ICU，通常由监护室医生、消化科医师、外科医师协同管理，必要时还需介入科医师。我们总结了我们的方法来管理严重的UGIB，见图1

四、气道管理

      评估患者的气道、氧合和意识水平是至关重要的初始步骤。需要有创通气的低氧或高碳酸呼吸衰竭、意识水平下降的患者以及情绪激动，不能耐受内镜检查的患者优先气管插管。然而，在没有这些适应证的情况下，预防性气管插管的价值尚不明确。在系统性回顾了10项观察性研究后（病例总数=6068例）发现预防性气管内插管与较高的呼吸道并发症和较长的住院时间相关。然而，这些发现远远不是决定性的，而且很可能被两组之间的预后不平衡所混淆（即：病情较重的患者更可能进行气管插管，因此预后较差）。而决定在内窥镜检查前进行预防性气管内插管时，需要根据具体情况仔细考虑，比如在患者大量呕血的情况下，应由气道专家进行或指导插管。这类患者普遍血容量减低，通常在接受镇静和正压通气后出现低血压，临床医生应积极主动，避免长时间的低血压，如有必要应及时液体复苏并使用血管活性药物。

五、复苏

    复苏的前提应立即建立周围或中心静脉通路，迅速进行液体管理，使用血管活性药物及血液制品，然后等待内镜治疗（具体流程见图1）。

    1、液体复苏。对于严重的UGIB患者，治疗小组应立即建立静脉通道，对血流动力学不稳定的患者即刻开始液体复苏应，不能延误。开始静脉输液复苏的具体阈值是可变的，这在很大程度上取决于临床医生对患者的评估，有以下任何特征应立即采取行动：有晕厥史或出现晕厥前症状、大出血、存在门静脉高压、解鲜红血便、心动过速、低血压、尿量减少及其他低灌注迹象（如毛细血管充盈减少、体位性低血压和皮肤花斑）。重症UGIB患者复苏资料有限，与其他低血容量性休克相似，先使用晶体液复苏，并根据患者体重和灌注情况滴定。虽然没有研究支持哪种液体是首选，鉴于在其他病例中观察得到的证据，对出血患者进行复苏时应避免使用羟乙基淀粉。以白蛋白为基础的补液方案适用于大剂量补充晶体液或肝硬化低蛋白血症患者，目标值是平均动脉压(MAP)至少为65mmHg，具体数值还要结合反应灌注的其他临床体征。

    2、输注血制品。维持Hb水平对氧的输送至关重要，然而这个阈值并不明确。在UGIB患者中进行了一项随机临床试验比较了宽松性输血策略（Hb9g/dL为目标）和限制性输血策略（Hb7g/dL为目标），在该研究中，限制性输血降低了死亡率、再出血率、输血量和相关并发症。根据UGIB的治病原因和严重程度的亚组分析显示了一致的结果。然而，该RCT研究排除了大量失血、急性冠脉综合征和中风的患者，这限制了其结果对失血性休克患者的普遍性。最近,系统回顾和荟萃分析了五个相关RCT研究(n=1965)发现限制性输血策略与宽松性输血策略相比较，降低了全因死亡风险(RR0.65，95%CI0.44-0.97)以及再出血率(RR0.58，95%CI0.40-0.84)。在失血性休克患者中，需要立即启动大剂量输血方案并将其列为优先事项，来自创伤人群的间接证据表明，按1:1:1的比例早期给予红细胞、血浆和血小板可在最初24小时内更好地止血和降低死亡率。

    3、血管活性药物。对于严重或持续低血压的患者，尽管进行了液体复苏，仍应使用血管活性药物。目前还没有比较不同血管活性药物在失血性休克UDIB患者中效果的随机对照试验。一项针对危重病人的研究表明，多巴胺可能会增加死亡率和心律失常，因此应避免使用。我们建议使用去甲肾上腺素作为一线血管活性药物，它是在其他条件下研究最多的。同时具有α和β肾上腺素能作用，有助于帮助维持氧气输送到组织。血管加压素的应用尚不明确，生理学研究表明输注血管加压素可引起内脏血管收缩，减少门静脉流量，增加腹腔动脉流量。虽然还不清楚血管加压素是否引起肠系膜缺血，但它可能增加患肢体缺血的风险。另一方面，失血性休克可能与血管加压素缺乏有关。最近发表的一篇RCT研究随机选取100例出血外伤患者，让他们接受血管加压素激素治疗或安慰剂治疗，结果显示抗利尿激素减少了输血的需要量，但对病死率没有影响。因此，抗利尿激素可考虑作为一种辅助性血管活性药物，在较低的输注速度下可用于消化道出血和休克患者。关于严重UGIB时最佳的初始血管活性药物还需进一步研究来确定。

五、药物治疗

     1、抑酸剂。抑酸治疗在UGIB的治疗中起着至关重要的作用。质子泵抑制剂(PPI)可提升胃液pH值水平，增强血小板聚集和促进止血。对随机对照试验的系统回顾显示PPI在降低再出血和手术风险方面优于H2受体拮抗剂。然而，PPI治疗的最佳剂量和时机仍不明确。对于胃或十二指肠溃疡出血患者，最近的一项对随机对照试验未能显示大剂量PPI（72小时内累积剂量>600mg或连续输注）对比间歇使用PPI具有优势。因此，输注PPI在等待内镜治疗的患者或内镜干预未能控制出血的患者中的效果是否相似尚不清楚。对严重PUD引起UGIB危及生命的患者，PPI输注是一个合理的选择，此外，首要的是恢复血流动力学的稳定性，并尽快进行针对性的治疗。在食管-胃底静脉曲张出血的患者中，使用PPI的效果尚不明确。在非入住ICU无生命危险的出血患者，口服和静脉注射PPI可能有相似的效果，但我们认为重症UGIB患者在ICU积极管理的同时，应尽量使用静脉PPI治疗。

      2、抗纤溶药物。氨甲环酸是一种抗纤溶剂，通常用于创伤或手术后出血。根据治疗经验，氨甲环酸也常用于严重UGIB的病例。Cochrane回顾分析了8项RCT研究（n=1700）显示使用氨甲环酸可降低UGIB患者的死亡风险(RR0.60，95%CI0.42-0.87)以及减少再出血(RR0.60，95%CI0.42-0.87)和降低手术率(RR0.61，95%CI0.35-1.04)。然而，对于使用了抑酸剂和内镜治疗的病例没有增加临床获益，氨甲环酸肠系统(HALT-IT)试验正在进行中，其结论将有助于确认或反驳这些观察结果。由于氨甲环酸是相对安全、可用的，并有低质量的证据支持，我们建议在严重的UGIB病例中使用它来帮助止血。

六、纠正凝血障碍

    使用抗凝药物的风险和益处需要与患者充分沟通。然而，在严重的UGIB病例中，我们有理由认为抗凝药物的益处大于任何潜在的风险，因此应尽快开始抗凝治疗。关于抗凝剂或纠正凝血障碍的细节不在本文的讨论范围之内，读者可以参考最近发表的实践指南。

七、其他处理食管-胃底静脉曲张出血的药物

      对于静脉曲张出血，使用血管活性药物(抗利尿激素，特利加压素，生长抑素类似物)可降低门脉血流，在生理学上是合理的。一项对30个随机对照试验的meta分析表明，使用这些药物与较低的短期死亡风险 (RR0.74，95%CI0.57-0.95)、减少输血及缩短平均住院天数相关。具体方案：奥曲肽50ug/h连续输注3-5天或特利加压素初始剂量2mg静脉注射Q4H，当出血得到控制时，可将剂量降至1mg静脉注射Q4H。接受特利加压素治疗的患者有低钠血症和心肌或外周缺血的风险。

      对于UGIB和肝硬化患者针对院内感染预防性使用抗生素是非常重要的，一项包含12项随机对照试验的荟萃分析(n=1241)显示，预防性使用抗生素可减少死亡率、细菌感染和出血。试验使用了青霉素类、氟喹诺酮类及头孢菌素药物，推荐使用第三代头孢菌素治疗7天。

八、内窥镜治疗

      指南建议在24小时内对非静脉曲张性出血进行内镜诊断和治疗，这些建议是基于大量的观察性研究得出的，这些研究显示延迟(>24小时)或不做内窥镜检查的预后更差。两个随机对照试验比较了紧急(< 2-6h)和择期(>48 h)内窥镜检查对UGIB患者血流动力学稳定的影响，临床结果没有差异，而指南建议内窥镜检查越快越好，并在12小时内处理静脉曲张出血。目前对血流动力学不稳定的UGIB患者行内窥镜检查的具体时机尚无决定性指导意见。我们建议内镜干预应在不中断复苏的情况下尽快进行。在危及生命的情况下，ICU医师、消化科医师和外科医师之间的合作是必要的，并针对具体病例做出决策。

       内镜下溃疡病变的分层对确定内镜治疗方式和复发的风险具有重要意义。高危病变（如活动性出血、血管暴露、静脉曲张）在技术可行的情况下需要内镜介入治疗。最佳的内镜治疗方式取决于UGIB的潜在原因。单纯肾上腺素局部注射不如其他任何治疗，如机械止血或热凝止血，不能单独使用。联合治疗（注射治疗基础上联合热凝或机械止血方法）更能减少再出血率。因此，最好是使用联合治疗，而不是单独使用这些治疗措施。另一种内镜治疗严重UGIB的方法是TC-325（Hemospray），它是一种无机的生物惰性粉末，当它接触到血液或水分时，就会变得有粘性，且成本效益良好。

      内镜下静脉曲张创面结扎术(EBL)是治疗食管静脉曲张的主要方法。最近对7项随机对照试验的荟萃分析表明，与硬化剂相比，EBL可减少这两种再出血(OR0.52，95%CI, 0.37-0.74)和死亡率(OR0.67，95%CI, 0.46-0.98)。值得注意的是，EBL通常不用于治疗胃底静脉曲张，内镜下注射氰基丙烯酸盐是首选的治疗方法。临床医生需要警惕注射氰基丙烯酸盐有很小概率(<1%)可引起远端肺动脉或其他血管栓塞。

九、气囊压迫止血

       对于经内窥镜介入治疗仍有静脉曲张出血的患者，临床医师应考虑将球囊填塞作为临时措施，直到最终确定治疗方案。在使用气囊填塞前，应进行气管插管以防止误吸。目前临床上有三种类型的气囊：Sengstaken-Blakemore管（有胃、食管气囊和胃吸引口）、Minnesota管（有食管吸引口）和Linton-Nachlas管（有一个较大的胃气囊）。这些气囊可以膨胀24-48小时，但应每12小时放气一次，以评估出血情况。虽然置管较安全，但仍应由训练有素的临床医生进行。

十、介入治疗和手术

      如果内镜治疗失败或无法进行，应考虑咨询介入放射科医生和外科医师。根据患者的血流动力学状态，计算机断层血管造影可以帮助定位出血的来源(假如内窥镜检查没有发现)，并有助于进一步的介入治疗。当确定UGIB的动脉来源时，经导管动脉栓塞术是安全有效的方法。对13项队列研究的系统回顾表明，与手术相比，动脉栓塞治疗减少了并发症，但增加了再出血的风险。然而这些证据是低质量的，具体临床决策应个体化实施。持续或复发性静脉曲张出血的患者应考虑行“经颈静脉肝内门静脉分流术(TIPS)”。有小型研究表明，对其他治疗效果不理想的人群可从中获益。虽然TIPS对食管和胃底静脉曲张都有潜在的干预作用，但最近开发的“球囊导管闭塞下逆行性静脉栓塞术(BRTO)”可更好的用于治疗难治性胃底静脉曲张出血。BRTO包括将球囊导管逆行推进到引流静脉，通过球囊充气阻塞血流，然后在球囊闭塞处附近安装硬化剂，这个操作技术难度较高，需要经验丰富的介入科医师进行。另外，TIPS和BRTO在难治性病例中可以联合使用。

十一、总结

      在这篇以证据为基础的综述中，我们讨论了严重UGIB患者的管理。严重的UGIB是一种危及生命的疾病，需要收住ICU，及时的识别和复苏，纠正凝血障碍，以及必要的内镜、介入或外科治疗。