多发性骨髓瘤的髓外病变——争议与未来方向（上）

摘要

EM通过影像学检查诊断，如超声、CT、PET、PET/CT、MRI。对于疑似EM者现无明确指南推荐的影像学检查。以前用X-射线检查来评估EM不够敏感，在诊断或评估复发性MM时需选用更好的影像学技术。即使是低剂量的计算机断层扫描（LD-CT）也能捕获髓外病变信号。某回顾性研究表明LD-CT诊断EM的敏感度与MRI类似。但它缺乏功能性成像，如果EM未破坏骨骼结构，因与周围组织密度类似，病灶可能会被忽视。

PET/CT对诊断EM有着不可取代价值，尤其是因为它不仅是一种解剖成像，亦是一种功能性成像，可以用来评估EM的局部活动性。MRI对诊断EM具有高度敏感性，特别是它对软组织和中枢神经系统结构具有高分辨率。报道称对于正经历放疗或手术治疗的患者，MRI较PET-CT检查更为有利。尽管没有关于PET/CT和MRI二者敏感度的直接比较，但两种检查结合可使得EM检出率最高。如果怀疑中枢神经系统MM（CNS-MM），需检查脑脊液中单克隆浆细胞的存在，并完善神经系统检查。

国际骨髓瘤工作组（IMWG）建议使用全身性MRI诊断MM，完善骨骼测量信息，并建议使用PET/CT来明确EM程度。若临床怀疑EM，有必要实行这些检查之一。此外，活检通常是必要的，因能区分EM肿瘤与MM患者治疗后可能发生的二次原发肿瘤。

通过全身性MRI或PET/CT精确诊断EM有助于收集MM初诊时及复发时EM发生率的详细数据。本文认为所有患者出现新的神经系统症状均应行脊柱或脑部的MRI检查。超声可用于有肝脏病变或怀疑有软组织浸润的患者。如果病灶可及且无医源性损伤风险，应进行活检。

在20世纪40年代和50年代出现关于EM的首批报道。这些最初的研究实际上是尸检报告，结果显示约70%MM患者存在骨骼外受累。Thomas等（1973）研究表明有40%存在髓外肝脏病变。这些报告在大剂量化疗时代之前就已发表，EM发病率看似很高，并说明EM不是一个新的实体，而是高级别MM的一个自然进程。

随着成像技术的发展，EM可在MM患者的生存期间被检测出。有趣的是，这样检查所得EM发生率低于之前的尸检报道。Varettoni等（2010）调查显示MM整个疾病过程中EM发生率为6-20%，接受异基因造血干细胞移植的患者EM发生率高达37%。关于移植患者的高EM发生率一直有些推测，这部分患者通常是具有不良风险因素的年轻的患者，或疾病侵袭性高，更常接受移植治疗。此外，EM发生率与影像学检查敏感度相关。直到最近，评估MM的金标准仍是传统放射学，其远不如CT或MRI敏感，或影响EM实际检出率。

Varettoni等（2010）对某中心1970-2007年间的1003例MM患者进行纵向研究。该研究涵盖了MM治疗的几个主要变化：常规剂量化疗、高剂量治疗和新药的引入。总体而言，在初诊或随访期间EM发生率为13%。发生EM者通常年龄较轻，且男性具有更高患病率。由于MM更多见于男性，所以EM在男性中的高发生率也不足为奇，但EM与年龄因素的相关性是个有趣的发现，需要进一步追踪。本研究组观点认为，MM在年轻患者中更具有侵袭性，因此更容易发生EM。但这似乎与通常认为的年轻是MM良好预后标志的观点相悖。大多数病例是通过MRI或CT扫描发现的，只有9%的患者是通过体检或X-射线检查发现。本研究中7%的患者出现原发性EM，在化疗时期有4%和6%的发病率，但在新药运用后增加到12%。在随访期间，有6%的患者在诊断后发生EM的中位时间为19个月。此外，那些诊断时已有原发性EM表现的患者被发现会有新的EM病灶出现（34/76例患者）。不过增加的发病率可能与影像学检查的进步有关。

Short等人（2011）报道了174例复发/难治性MM患者在泊马度胺和低剂量地塞米松II期临床试验中的EM发生率。原发性EM的发生率为7.5%。诊断MM后的前3年，EM的发生率为3%。通过PET/CT、MRI影像学检查诊断的EM患者，有一半以上体格检查阴性。

Rasche等人（2012）进行的回顾性分析发现，EM发生率为6.7%。然而只有8%EM发生在初始治疗后，54%发生在三线治疗后。

另一由美国阿肯色小组发表的纵向研究调查了2000-2010年间1965例EM患者，其中936例接受总体治疗方案、240例未进行总体治疗、789例无方案治疗。该研究的优势在于所有患者初始治疗前都进行了PET扫描以记录原发性EM。原发性EM在总体治疗方案患者中占2.41%，在未总体治疗患者中占4.35%，在无方案治疗患者中占4.5%。自体干细胞移植（auto-SCT）5年后患者继发EM的发生率分别为总体治疗组3.43%、未总体治疗组5.2%和无方案组7.24%。移植5年后EM的累积发生率（原发性+继发性EM）在GEP定义的高危患者（10.8% vs 2%，p < 0.001）及移植前细胞遗传学异常患者（7% vs 4.1%，p = 0.004）均有升高。与其他研究相比，即使是同一时期，该研究报道的EM发病率很低，我们认为这是由于使用PET扫描而不是CT扫描的结果。

本研究回顾性分析了226例MM患者以探讨EM的发生。这些患者在2005年至2008年接受各种治疗方案，包括硼替佐米、沙利度胺、来那度胺以及干细胞移植。研究者发现24%的复发病例中发生EM。EM在疾病早期发生，其中53%出现在第一次复发，33%在第二次复发，14%在第三次和更后期的复发。在本研究中，有10%的病例为EM-B型，14%的病例为EM-S型。

Deng等（2015）在834例连续接受治疗的MM中发现了54例EM患者（1993-2013年）。2000年之前，EM通过X线、超声或体格检查诊断；2000年后，通过CT或其他影像学方法诊断。研究者发现原发性EM占4.8%，继发性EM占3.4%。本研究的发病率从2003年之前的2.1%上升到2003年之后的5.4%。

Varga等（2015）回顾了来自于8个不同临床试验的117例MM的图表分析，这些临床试验均将硼替佐米作为一线治疗，联合或不联合来那度胺。32%患者中出现原发性EM。本研究将EM患者分为EM-S和EM-B两组，其中EM-B型占18%，EM-S型占7%。有9%患者同时具有这两种类型。EM-B型中有27.4%为继发性EM，EM-S型中有16.2%为继发性EM，任意类型EM中有34.2%为继发性。

Mangiacavalli等（2017）研究报道了456例接受治疗的MM患者（2000-2010年）。有14%患者为原发性EM。28%患者为继发性EM（中位诊断时间为2.2年）。

Abdallah等（2014）调查了35例1996-2012年间由阿肯色大学诊断的CNS-MM，中位诊断年龄为72岁，初诊到中枢神经系统受累的中位时间为15个月。其中有3例在完全缓解后MM复发，15例在治疗期间即出现疾病复发进展。其余17例为疾病复发阶段正接受治疗，诊断CNS-MM时处于疾病稳定或治疗有效状态。

Chen等描述了37例1999-2010年间于某加拿大中心治疗的CNS-MM，诊断MM时中位年龄为53岁，CNS-MM中位年龄为58岁，9例患者为原发中枢累及，28例为继发性，发展为中枢受累的中位时间为20.6个月。

Gozzetti等（2012）发表了50例颅内MM（intracranial MM，ID MM）的研究报告。其中包括12例CNS-MM。这些患者均为2000-2010年间于意大利各中心通过神经系统影像学检查、脑脊液检测以及外科手术确诊。中位诊断年龄64岁，有4/12患者确诊为原发性CNS-MM，发展成ID MM中位时间为14个月。

目前关于移植对EM影响方面的报道较少（受到病例数的限制）。Perez-Simon等（2006）调查70例接受强度减低的异基因干细胞移植后的MM，发现其EM发生率高（37%）。Minnema等（2008）选取172例在接受自体造血干细胞移植后2-6个月内再行异基因造血干细胞移植（非清髓）的MM患者。所有患者都按此顺序接受治疗，在开始异基因造血干细胞移植时无病例处于疾病进展期。最终有54例出现疾病复发，20.4%病例发生EM。该数值低于Perez-Simon 2006年的研究结果，不过后者只有21.4%病例接受这样的序贯疗法，有30%在异基因移植时处于疾病进展期。这提示最重要的因素不是异基因造血干细胞移植前的诱导治疗，而是移植时所处的疾病状态。进展期患者行异基因造血干细胞移植可能增加EM风险。

Weistock等（2015）对EM严格定义，并只分析活检证实浆细胞浸润的EM患者，其发现有8.3%患者在接受allo-和auto-SCT治疗后出现EM。Kumar等（2017）最近研究指出271例接受自体干细胞移植的MM患者中16.2%病例发生EM。

近期欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）分析3733例MM患者以探讨移植对EM的影响，其中3391例接受单次移植，353例接受双次移植。EM总体发生率为18.2%，EM-B型发生率为14.5%，EM-S型为3.7%。

如上所述，各研究报告的EM发生率差异很大（见Table 1）。可能与对EM定义方式不同以及所用成像技术不同有关。大多数研究赞成EM发生率的增加与更多的治疗方法有关。

EM与MM本身侵袭性相关，有研究显示EM具有更短的总体生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。Short等（2011）研究表明EM患者的OS明显短于无EM患者。Varga等（2015）报道继发性EM-S、EM-B的中位OS期分别为0.9年，2.47年。

Varettoni等（2010）研究显示1971-1993年、1994-1999年、2000-2007年MM患者的OS分别为32个月、45个月和54个月（p=0.001）。与其他MM患者相比，原发性EM患者的PFS明显缩短（18个月vs30个月，p=0.003），而两者中位OS无统计学差异（分别为36个月和43个月，p=0.36）。随时间变化的分析表明，在MM患者整个疾病进程中随时可出现的EM，后者显著缩短OS （HR 3.26，p < 0.0001）和PFS （HR 1.46，p = 0.04）。

Usmani等（2012）报道表明，原发性EM患者的5年OS率、5年PFS率均短于MM患者，分别为31% vs 59%， p < 0.001；21% vs 50%，p < 0.001。

本研究发现不伴有EM的MM患者整体OS期长于伴随EM者（109 vs 38个月，p< 0.001）。此外与EM-B型相比，EM-S型的生存期明显更短（30 vs 45 个月，p = 0.022）。

Mangiacavalli等（2017）报道亦证实无EM患者的OS长于EM患者（中位OS为11年vs2年，p< 0.001）。EM-S型预后差于EM-B型（中位OS为1.6年vs 2.4年，p = 0.006）。

Gagelmann等（2018）表明MM 3年OS率为80.1%，接近EM-B型的77.7%，明显高于EM-S型的58%。

CNS-MM的存活率不理想。大部分显示生存时间短于6个月。Abdallah等（2014）研究表明在CNS-MM诊断后的中位生存时间为4个月。Chen等（2013）显示为4.6个月，Gozzetti等（2012）显示为6个月（各研究OS结果见Table 1）。