慢加急性肝衰竭：管理及预后

摘要：

研究目的：

因肝硬化并发症导致的住院治疗患者持续上升。并发有慢加急性肝衰竭（ACLF）的慢性肝病患者通常需要重症监护治疗，且短期死亡的风险较高。鉴于与此病相关的高死亡率必须由重症监护医护进行治疗，他们需要监护该患者群体，需要了解ACLF及其相关并发症，治疗策略和预后相关知识。

最新的研究结果：

认识到ACLF是一个独特的临床疾病，尽管还没有达成共识，但近年来得到了国际上的关注。在定义这一临床症状方面取得了进展，并且最近的研究已经开始重视这些病人的监护需求。需要更多的研究来确定ACLF患者的最佳监护方式。

结论：

ACLF是慢性肝病患者的一种疾病，通常与需要重症监护治疗，且短期死亡率很高。重症监护医生必须熟悉这种疾病的诊断和管理。

关键点

1.患有ACLF的肝硬化患者预后不良的风险很高，需要在ICU及时识别和积极的支持性治疗。

2.移植是ACLF唯一确定的治疗方法，因此所有患者都应该咨询移植专家。

3.考虑到短期死亡率的高风险性，建议及早讨论监护目标和采用姑息治疗。

前言

任何慢性肝细胞损伤的最终共同结局是肝硬化。肝硬化的病因包括慢性病毒感染（例如乙型和丙型肝炎），非酒精性脂肪肝疾病，持续的有害物质暴露（例如酒精）以及各种遗传，代谢和自身免疫性疾病。肝硬化是一种早期很少出现症状或体征，而疾病晚期在没有肝移植的情况下会导致死亡的疾病。晚期肝病几乎不可逆，并且在许多患者中是进行性加重的。在某些情况下，稳定的慢性肝病患者的肝功能严重且迅速恶化，称为慢加急性肝衰竭（ACLF），这种情况是一种严重的临床表现。ACLF的主要特征是进行性肝功能下降和相关的肝外器官衰竭，当上述情况合并出现时，会出现短期死亡的高风险，并且经常需要重症监护支持治疗。本综述将重点介绍目前在ACLF诊断中存在的困难，回顾一般管理原则，最后将回顾目前在ACLF中研究的预后指标。

定义和流行病学

作为一个有意义的临床疾病，ACLF应该：不同于代偿性肝硬化和终末期疾病；具有独特的病理生理学特点；需要与代偿性肝硬化和终末期肝病不同的管理策略；理想情况下最好有诊断症状，体征或实验室检查。三个国际肝脏协会，即亚洲太平洋肝脏研究协会(APAS L)，欧洲肝-慢性肝衰竭研究协会(EASL)以及北美晚期肝病研究联盟（NACSELD在ACLF的定义和肝外器官衰竭的定义上有不同的理解，这些差异总结在表1和2中。缺乏统一的ACLF定义给医护治疗带来了一些困难。鉴于到目前为止这些功能尚未完全描述，可以在概念框架中描述ACLF。

粗略分类，患有慢性肝病的患者可分为代偿性疾病（无任何肝衰竭表现）和失代偿性疾病（具有慢性肝功能衰竭的明显表现，即腹水，肝性脑病和胃-食管静脉曲张）。慢性肝病患者可能出现肝功能急性失代偿，这可能发生在有代偿性肝硬化或稳定失代偿性肝病患者中。尽管ACLF尚无统一定义，但ACLF通常定义为慢性肝功能不全的快速进展，并伴有过度的全身性炎症反应，从而导致多系统器官衰竭并伴有较高的短期死亡率。ACLF多发生于急性损伤的背景下，例如细菌感染，病毒感染（例如戊型肝炎），持续的毒素暴露（例如大量饮酒导致急性酒精性肝炎）或胃食管静脉出血等。但是，大约20–40％的患者未发现上述突发损伤。有些计划或紧急手术，如经颈静脉肝内分流术或创伤后，也可能发生先前稳定的肝脏疾病的急性代偿失调。

在许多情况下，慢性肝病是一种渐进性疾病，导致肝细胞死亡，严重破坏正常的肝脏和肠道血流，并逐渐损害肝功能。最终，肝脏无法维持必要的生物功能，从而成为一个真正的“终末期”疾病过程，在没有肝移植的情况下，这是一个终末状态。一般来说，作者倾向于不将“终末期肝病”一词作为一个通用术语来描述所有晚期肝病；但是，该术语可用于讨论不可逆疾病过程中的ACLF。尽管已经认识到大约50％患有ACLF的患者将无法生存，但50％的患者将存活，因此表明存在可逆性，这与ACLF与“晚期”肝硬化形成了鲜明对比。对于临床医生而言，将ACLF与真正的“终末期”肝病区分开来可能很困难，尤其是在患者的临床病史未知的情况下（图1）。

完整地说，ACLF必须与急性肝衰竭(ALF)进一步对比，这一术语通常被错误地应用于转入ICU的ACLF患者。ALF是一种罕见的疾病，在既往没有的肝脏疾病的患者中表现出严重的肝功能恶化，并且有着不一样的临床过程。

目前的研究估计，美国普通人群中肝硬化的患病率为0.27%，这意味着大约63.3万美国人患有肝硬化。肝硬化住院人数呈稳定增长趋势，在2001年至2011年的10年期间，从371000增至659000，几乎翻了一番，有趣的是，ACLF在所有肝硬化患者中所占的比例从1.5%上升到5%。其他研究估计肝硬化患者中ACLF的比例高达24%-33%。ACLF患者的每次住院费用是没有ACLF肝硬化患者的3.5倍。由于ACLF定义的显著异质性，ACLF的真实患病率难以确定。

管理原则

目前，对于患有ACLF的患者，没有具体的治疗方案，因此一般的管理原则侧重于早期识别和建立适当的器官功能支持。通常，这需要在ICU管理，以获得最佳的疗效。普通ICU合并肝硬化并发症的一般处理已在其他地方进行了综述，超出了本综述的范围。除了一般的器官支持外，对一个突发病情变化的详细搜索应该在识别时进行和处理，尽管这不一定会改变ACLF的进程。这包括仔细评估感染监测培养和评估自发性细菌腹膜炎。

肝外支持

体外肝脏支持系统在ACLF治疗中的作用尚未完全阐明。迄今为止，研究最多的生物人工肝支持系统包括分子吸附剂再循环系统（MARS；巴克斯特，迪尔菲尔德，伊利诺伊州，美国）和分级血浆分离和吸附（FPSA）（Prometheus System，弗雷森尼乌斯医疗中心，巴特洪堡，德国）。这两个系统已经在ACLF的前瞻性多中心随机对照试验中进行了研究。

欧洲多中心RELIEF试验将患有ACLF的患者随机分为MARS与标准医疗(SMT)。ACLF被定义为胆红素增加超过5mg/dl，同时至少有以下一项：肝性脑病3-4级；肝肾综合征；或肝硬化基础随机高胆红素血症的快速进展超过20mg/dl。在这项研究中，MARS显示了一个可接受的安全状况，改善患者的血流动力学特征，并更好地改善肝性脑病；然而，SMT+MARS组和SMT组在28天无移植存活没有显着性差异(60.7 vs. 58.9% P = 0.79)。

第二个多中心随机试验(HELIOS)评估了FPSA的ACLF患者。ACLF被定义为肝硬化，Child–Pugh评分大于10且胆红素大于5 mg / dl的患者。结果再次表明，FPSA和SMT组在28天和90天无移植存活的主要结局上没有差异（66 vs. 63%，P=0.70；47 vs. 38%，P=0.35）。

肝移植

目前，ACLF的唯一明确治疗方法是肝移植，鉴于这一事实，所有表现为严重晚期肝病的患者都需要专家进行评估。理想情况下，这应该在进入重症监护病房之前。但不幸的是，器官缺乏和普遍存在的移植禁忌症限制了这种挽救生命的选择。此外，患有ACLF的患者可能病情危重，肝脏移植可能不是一个可行的选择，即使是那些积极被列入移植名单的病人，这一决定也是由中心专业知识指导的。

肝移植用ACLF患者的长期预后数据有限；然而，存在的数据是有利的。在前瞻性CANONIC试验中，在25例接受肝移植的ACLF患者中，1年总生存率为75%，与此形成对比的是，在类似的患者中，有三到四个器官衰竭而没有进行移植的患者，其28天存活率为12.8%，短期存活率很低。肝移植用ACLF患者的最佳时机和选择仍然是一个积极的研究领域。

今后的工作

由于治疗ACLF的选择有限，器官供应有限，迫切需要新的治疗方法。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的使用已在ACLF患者的三个随机试验中进行了研究，并取得了良好的结果。Garg等人对APASL定义的ACLF患者进行了第一次随机安慰剂对照试验。在本研究中，G-CSF组患者在60天生存的主要终点有显著改善(66 vs. 26% P=0.001), 此外，终末期肝病模型(MELD)和SOFA评分显著降低。

在Singh等人对46例重度酒精性肝炎患者的研究中，患者前瞻性随机分为SMT+G-CSF和SMT组。这项研究还表明，SMT+G-CSF组与SMT相比，短期（90天）死亡率有了显著改善（78.3 vs 30.4%，P =0.001）。在第三项研究中，55例乙型肝炎病毒相关ACLF随机分为SMT+G-CSF或SMT，在90天的生存中，更有利于G-CSF组的差异也很大（48.1 vs. 28.4%，P=0.181）。

预后和监护目标

确定哪些患者将受益于ICU的持续高级生命支持，以及哪些监护是徒劳的，仍然是一个艰巨的挑战。许多研究评估了ACLF患者预后的各种评分系统。CLIF-器官功能障碍评分(CLIF-COFS)从三项单独的研究中开发和验证的，与MELD、MELD-钠、急性生理学和慢性健康评价II(APACHE II)和Child-Pugh评分系统相比，具有更高的鉴别能力。在一项评估CLIF-C OFs的多国研究中，入院时或第3天的CLIF-C OFs超过70，与90天内90％的死亡率相关。来自CLIF联合会的数据进一步表明，ACLF等级改善的患者比那些没有改善或恶化的患者有更好的生存能力。CLI F-C OFs可在http://www.clifconsortium.com查询。

清楚的是，ACLF是一个动态的过程，也许最好的预后指标是器官衰竭随时间的临床演变，而不是在一个时间点进行的评估。CANONIC研究的结果表明积极的重症监护支持应继续进行，诊断ACLF后连续性进行3-7天的器官功能评估。不应在没有一项长期评价的情况下对治疗效果进行评估。此外，不应仅凭移植资格就决定是否适用危重监护支助。对于符合移植条件的病人来说，确定他或她何时可能“病得太重”进行移植是基于中心专业知识的决定，虽然严重呼吸衰竭或血管紧张素难治性休克的患者通常不能安全地进入手术室。

所有需要重症监护支持的晚期肝病患者都应制定监护目标；理想情况下，这将发生在入ICU前的门诊检查中。姑息治疗对于晚期肝病患者也是明显有益的，而且没有得到充分利用，尤其是对于没有移植选择的患者。对姑息治疗的误解可能会导致所有失代偿性肝病患者（包括积极考虑移植的患者）无法进行姑息治疗。

在Singh等人对46例重度酒精性肝炎患者的研究中，患者前瞻性随机分为SMT+G-CSF和SMT组。这项研究还表明，SMT+G-CSF组与SMT相比，短期（90天）死亡率有了显著改善（78.3 vs 30.4%，P =0.001）。在第三项研究中，55例乙型肝炎病毒相关ACLF随机分为SMT+G-CSF或SMT，在90天的生存中，更有利于G-CSF组的差异也很大（48.1 vs. 28.4%，P=0.181）。

结论

ACLF是慢性肝病患者发生的一种综合征。ACLF患者通常需要ICU支持，多系统器官衰竭和死亡的风险很高。虽然今天没有统一的定义，但重症监护提供者应该熟悉ACLF的概念和管理原则。鉴于高死亡率风险，所ACLF患者都应该与移植专家协商，以确定肝移植是否是可行的治疗方案。对于积极列入移植名单的病人，移植小组必须积极参与日常评估，以确定是否适合进入手术室。姑息治疗是一种合理的工具，可以帮助管理ACLF患者。预后仍然很不乐观；然而，鉴于ACLF的动态演变性质，一般建议所有ACLF患者接受ICU支持治疗3-7天，并重复评估治疗效果。对于那些在进行性器官功能障碍的患者，尽管有积极的监护，如果没有器官移植，持续的重症监护支持可能是徒劳的。