重症监护中抗生素相关损害的叙述性研究（下）

机制：耐药性

最广泛认可的抗生素相关损害机制是出现耐药性（AMR）。虽然AMR的威胁现在已得到广泛承认，但较少受到关注的是抗菌治疗在接受这些抗生素的患者中发展为随后的多重耐药（MDR）感染中的作用。

MDR病原体引起的感染与死亡率和住院时间的增加有关。他们更可能对常用的经验性抗菌药物产生耐药性，从而延误有效治疗。如β-内酰胺和糖肽类治疗金黄色葡萄球菌感染，它们还常常需要使用具有较低杀菌活性和不良药理特性/毒性的抗菌药物进行治疗。产生MDR病原体是ICU获得性感染的常见原因，据一项欧洲研究估计，三分之二以上的ICU获得性菌血症是由MDR细菌引起的。

重症监护中常见的MDR细菌与危重病人使用抗菌药物有关。例如革兰氏阳性菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE），其流行率似乎相对稳定。相反，耐多药革兰阴性菌（如耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类/超广谱β-内酰胺酶（ESBL）产肠杆菌）的比率似乎在上升。

重症监护病房的病人特别容易发生多药耐药菌感染。其中一个原因是重症监护患者在ICU住院期间和之前都会接触大量的抗菌药物。病例对照研究分析了感染碳青霉烯酶耐药肠杆菌（CRE）的危险因素，发现近期使用抗菌药物和碳青霉烯类药物是最大的危险因素。同样，最近的一项荟萃分析，特别是对ICU中MDR革兰阴性菌感染的危险因素的研究，发现抗生素治疗是关键。

呼吸道感染和VAP是医院获得性感染的主要原因。一项对疑似VAP的观察队列研究和一项经微生物学证实的VAP的RCT显示，在接受较长时间抗生素治疗的患者中，随后MDR相关的二重感染显著增加。关键是，这两项研究都没有显示长期使用抗生素对降低死亡率带来好处。

已经证实，在ICU入院后的几天内，通气患者的口咽部可能会被多种耐药菌感染，这与抗生素的使用有关。人们也越来越深刻的认识到，接触抗菌药物会导致对同一类抗菌药物以及不同种类抗菌药物耐药的病原体的感染。这可能强调了由抗生素治疗引起的宿主微生物群的复杂性，以及抗生素相关的失调（见下文）如何与MDR生物体的选择相关。利用数字模型，在荷兰的两个ICU中进行的研究表明，获得MDR肠杆菌的主要途径是内源性的，而不是外源性交叉污染。

机制：微生物群的破坏

当共生菌和致病菌的不平衡发生在失调的微生物群中时，医疗获得性感染（HAI）和相关并发症在内的局部和全身疾病的风险增加。微生物群的改变和失调不仅会增加感染的风险，也有可能促进耐药性基因的增加，成为诸如ESKAPE等MDR生物的来源。ESKAPE病原体（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和肠杆菌属）是引起HAI的主要原因，在危重病人中可引起危及生命的感染。菌群失调的影响超出了菌群过度生长的影响，多样性的丧失会破坏宿主与其微生物之间的代谢的共生关系，从而直接导致生殖和器官功能障碍。

危重症疾病直接导致人体菌群的改变和失调。据报道，肺内微生物多样性下降，会导致潜在病原体如葡萄球菌和假单胞菌数量增加。与未经VAP通气的患者相比，VAP患者的肺功能障碍会更严重。尽管肠道微生物群存在个体差异，但脓毒症和非脓毒症危重患者的细菌多样性显著降低。延长ICU住院时间也与肠道微生物多样性低和MDR有机体的存在有关。虽然危重病的过程本身会导致肠道微生物群的破坏，但在重症监护病房中频繁使用抗菌药物会进一步对肠道微生物群的多样性产生不利影响。在重症监护病房中使用抗菌药物的频率很高，因此在人类疾病中明确这些过程的作用具有挑战性，尽管动物模型确实表明两者都起主要作用。

    总之，以上证据表明，减少危重病管理中的抗菌药物使用，可能对患者个体产生直接的有利影响而降低死亡率。抗菌药物可能导致不良预后的原因多种多样，从直接药物毒性到生物合成障碍、免疫细胞功能障碍到特异性药物反应。解决这些问题需要制定多方面的策略。然而，在处理与抗菌药物相关的危害的第一步是应承认这一观点。我们需要建立一种认识，即抗菌药物管理不仅应是试图限制微生物耐药性的发展，并进行研究和质量改进，了解和减轻这些重要药物的严重不良反应同样重要。