聚焦临床试验解读

翻译：吕敏，校对：王玉康

已故的Douglas Altman教授曾经说过：我们需要更少的研究、更好的研究以及出于正确的理由所做的研究。我们认为，批判性评价对于可靠的研究解读十分重要，批判性评价也是一项包括重症医师在内的所有医生都应掌握的重要技能。本文将对临床试验解读的关键领域进行概述。

1977年至2018年之间发表的53项重症领域的系统评价文章对604项随机临床试验（RCT）进行了研究分析，但其中仅不到7％的RCT总体偏倚风险低（即方法学质量高），并且，该比例并没有随着时间的推移而增加。此外，临床试验的样本中位数似乎也没有随着时间的推移而增加。低质量的方法学和高偏倚风险与临床试验的效应评价虚高有关（图1）。因此，我们需要对重症领域临床试验的方法学和临床解释进行评判性解读。

一个需要考虑的重要的方法学特征就是临床异质性。有观点认为，重症病人构成了医院内最具异质性的人群，没有哪两个病人是相同的。因此，有人提出应根据反映患者发病机制和/或治疗反应的临床参数（不应依据入院诊断）将重症患者进行亚组分类。在最近发表的一篇评论文章中，甚至有人建议应该放弃脓毒症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相关的大型临床试验，因为这类试验存在异质性人群、结果不敏感和评价效能不足等问题。作者建议我们回归到基础类研究和转化性研究，以提高对疾病机制的理解。人们一致认为，我们需要更好地了解疾病的机制（如通过基础研究和转化研究等），但我们也应该继续进行高质量的大型临床试验。如果我们想继续在ICU中使用干预措施，但这些措施的利弊权衡又尚不明确，此时，评估其在未选定的广大患者群体中的真实有效性就显得至关重要。如果不这样做，我们就有继续在ICU中使用无效甚至有害干预的风险。人们越来越多地采用适应性试验和平台试验以及基于注册制的数据收集方法，这明显提高了临床试验的效能、效率和成本效益，但当代临床医生同时也需要花费更多的时间和精力去理解如此繁多临床设计的优点和缺点。为提高重症监护室的医疗质量并改善ICU患者的预后，我们既需要探索性研究也需要实用性研究。

重症患者的集群分类是评估治疗效果异质性（HTE）的基础。最近，纳入ARDS患者的ART试验和纳入ICU内存在胃肠道出血风险患者的SUP-ICU试验均进行了HTE分析。利用HTE分析，两项研究分别确定了结局相关概率较高和较低患者的亚表型。在临床试验中预先设定的HTE分析或将补充（甚至取代）传统的亚组分析。

利用人工智能和机器学习来诊断重症患者并对其进行风险分层是近年来的另一个研究热点。最近一项Meta分析评估了应用不同机器学习模型来诊断脓毒症的情况。作者选定了130个不同的模型，它们都可以提前准确地预测脓毒症的发病。然而，在机器学习可以在日常临床实践中常规应用之前，还必须有系统报告和临床研究数据。

一系列有趣的研究曾对ICM中最高产的作者特征进行分析。有文章对70位高产作者的作者身份认知和利益冲突评估后发现，1/3的作者的部分合著论文未达国际医学杂志编辑委员会（ICMJE）的标准，1/4的作者发表论文时受到了行业的影响。另一篇文章发现，高产作者的论文发表量与所发表论文的H指数及高影响因子期刊的发表量呈正相关，而期刊编辑的工作与发表量呈负相关。最后，重症领域内高产作者热衷的话题是：心脏骤停、创伤、呼吸系统疾病、脓毒症和ARDS。

发表在《NATURE》上的一篇非常有趣且发人深省的评论文章指出，3名科学家和800名签名者呼吁反对“统计显著性”。作者对发表在5种期刊的791篇论文分析后发现，大约一半的人错误地认为缺乏统计显著性（P值小于0.05）意味着没有效果。作者指出，我们不能仅仅因为P值大于阈值（如0.05）就说“无差异”或“无关联”。此外，也不建议继续传统地应用二分法来确定P值的含义。我们应该更多地强调临床意义（相关性）和绝对差异，并应考虑使用“相容区间”而非“置信区间”这样的术语。

总之，越来越多的证据表明，在临床研究中使用科学的方法至关重要。对临床研究结果进行解读时，很大程度上需要对它们进行批判性评估。我们鼓励重症医学界积极参与这项重要的事务。