急性肺损伤保护性通气策略的病理生理（中）

VILI机制:非均一性肺泡的不稳定和塌陷

  ARDS是一种包括正常、塌陷、水肿和不稳定组织的非均一性性肺损伤(图2)。这一病理机制改变了肺的显微解剖学和动态肺泡膨胀的生理，导致VILI的三个基本机制包括:容量损伤(气道过度扩张)、肺萎陷损伤(肺泡R/D)和生物损伤(炎症)(Thompson et al.,2017)。从工程学的角度来看，容量创伤是由过大的静态应变力，而肺萎陷损伤由过大的动态应变力造成(Seah et al.,2011;(1 . Protti et al.,2013a,b,2014)在这篇综述中并没有讨论生物损伤，而是关注机械通气过程中对肺实质造成的机械损伤。

  机械通气病人的肺泡开放和塌陷时间的改变导致急性肺损伤，可通过以下机制导致肺组织张力性衰竭:(1)肺泡R/D诱导上皮张力多大，导致肺泡壁细胞剥离(Bilek et al.， 2003)(2)张力集中于开放肺泡临近塌陷的或水肿的肺泡区域(Gattinoni et al.,2012;Cressoni et al.,2014;Retamal et al .,2014)(3)塌陷组织与肺泡壁相互连接部位未闭肺泡壁的拉伸和粘连的过度扩张(图4)(Nieman et al.,2017b)。从理论上讲，如果能够尽量减少或预防上述所有VILI机制，ARDS相关死亡率将显著降低。

  Protti等人在正常猪机械通气54 h后，检验了高静态张力和几个动态张力水平对其的影响。他们证明，使用高PEEP和小Vt的高静态张力对肺造成的损伤很小，但当PEEP减少时，产生的高动态张力，可导致肺水肿和死亡。在随后的研究中，他们发现高静态张力并不仅仅是通过改变Starling力(即肺间质压力增加)来阻止水肿的形成。(Effros and Parker, 2009)，而且可以保持肺泡毛细血管膜的完整性。(图3，内皮细胞渗漏)(Protti et al.,2013a)。Jain等人(2017)的非均一性肺损伤猪模型结论支持这些发现。他们对两个研究小组进行了高静态张力(Pplat = 40cm H2O)测试，认为这足以导致容积创伤性VILI(急性呼吸窘迫综合征协作组，2000;Sahetya et al ., 2017)。在非均一性肺损伤实验后，予以第二组动物动态高张力。静态高张力不会损伤正常的肺开放组织(小肺)，也不会使严重损伤的组织恶化。然而，静态高张力联合动态高张力对这些组织都造成了显著的损害(图5)。Bates小组的研究进一步支持了正常肺组织的容积损伤不是VILI的主要机制这一论点。Bates小组的研究表明，机械通气4小时的小鼠在静态高张力下未见明显肺损伤，但联合高动态张力时，可引起VILI肺组织损伤(Seah et al.， 2011)。Protti et al.(2014)表明，大动态张力(肺不张损伤)对正常肺的伤害远大于大静态张力(容量损伤)，两者结合时，具有增加或协同作用，大大加速组织损伤。此外，ARDS引起的非均一性损伤在开放组织和塌陷或不稳定组织之间建立了许多张力集中区域，并显示出整个肺的压力和张力加倍(Cressoni et al.,2014)。Mead等人(1970)首次描述了张力集中区域对通气过程中肺泡壁产生的作用力，近期Makiyama等人(2014)使用计算机模拟肺泡壁对其进行了分析。后一组表明，在“安全”水平的上限的Pplat(30 cm H2O)可导致局部张力集中在单个肺泡壁上，最高可达48 cm H2O，并可将多达16倍的张力集中在单个肺泡壁上(图6)。

  机械通气可通过使肺泡和肺泡管壁产生过度的压力和张力而加重最初的由ARDS(图3，内皮细胞渗漏、表面活性剂失活和肺泡水肿)引起的炎症损伤，这些张力和应变是由肺泡的塌陷和重新打开以及靠近塌陷或水肿填充组织的开放组织中张力集中的不均质区域引起的(图4)。

  值得注意的是，急性肺损伤后的肺实质过度膨胀是一种区域性现象，只发生在开放的肺泡和肺泡管中，靠近不稳定或塌陷的组织(图7,PEEP 16, PEEP 5,APRV 10%);并不发生在均匀膨胀的急性损伤肺组织中(图7,APRV 75%) (Nieman et al.,2017b)。有研究表明，高压力和肺泡的不稳定性相结合极大地加剧了组织撕裂。(图8)(Hamlington et al., 2016; Ruhl et al., 2019)。

在急性肺损伤的通气

  ARDSnet方法是基于生理学的肺通气策略，保护不均一损伤的肺部。较好的策略是通过打开并稳定急性受伤的肺部来消除这些限制，或者更好的方法是尽早采用保护性通气策略，并且永不让肺部塌陷。Gattinoni和Pesenti强调，ARDS患者的Vt不应通过体重(Vt / kg比率)来设定，而应通过FRC中正常开放肺组织的大小来确定：小肺(Vt /小肺容积比)。他们假设小肺是在呼气末期(即FRC)，且周围被大量塌陷组织包围的少量开放组织，顺应性非常低。由于比弹性(Espec) =肺动脉压(Ptp)/ Vt x小肺容积。如果假设小肺正常，则由于在任何给定的静态应变水平下都具有较高的顺应性，因此正常肺组织中存在过度扩张的可能性。过大的压力(Ptp)引起创伤的可能性，以及过大的损伤(Vt /呼气末肺部容积)引起肺不张的可能性均与以下方程式相关：

  Ptp (stress) = Espec*(Vt /小肺容积)

  Gattinoni和Pesenti进一步得出结论，上述等式表明，必须对小肺进行谨慎治疗，使用低Vt，低Ptp和俯卧位，以免引起容积伤。在肺部不均质损伤的限制下，进行轻柔的通气是具有保护性的。

  当前的肺保护策略旨在最大程度地减少正常组织过度扩张(低Vt)并稳定(PEEP)受伤的组织。尽管目前的假说认为VILI的主要机制是小肺过度扩张，但最近的研究表明，高Ptp不会导致正常肺组织的损伤。使用ARDSnet方法时大部分肺部仍然塌陷和不稳定，存在许多张力集中区域，这是因为通过氧合作用的变化调节的PEEP可能不足以预防R/D。即使Vt低，组织损伤也可能发生在局部，因为过度扩张不是全局性的，而是在微环境中发生的。

  具体而言，如果通过气体再分配机制恢复肺组织，则肺不张会导致相邻肺泡过度扩张，而肺泡大小实际上会随着气道压力的增加而减小。研究还表明，微环境中的气体重新分布不仅取决于压力，而且还取决于时间(即施加的时间越长，气体的重新分配越好)(图7)。动物研究表明，即使不降低ΔP，OLA（肺开放）仍可以保护肺免受VILI侵害。用PEEP恢复肺组织可以通过以下两种机制减少自发性呼吸(SB)继发的组织损伤：(1)通过神经机械解耦降低SB的强度;(2)减少的肺不张组织减少了张力集中区域。使用动物模型进行的其他研究也显示了打开急性损伤肺部的生理和病理学益处。此外，动物研究表明，要成功实施OLA，必须正确应用RM和随后的PEEP水平，否则该方法实际上可能会增加肺部损伤。Farias等人发现，如果未将PEEP设置得足够高以防止新开放的组织再次塌陷，RM会增加肺部病理改变，这一发现得到了直接观察体内胸膜下肺泡的支持。

  鉴于该证据，舍弃OLA似乎不合逻辑，因为尚不清楚测试OLA的RCT是否确实打开并稳定了肺部。更好的策略可能是确定最有可能实现OLA目标的通气策略。