VA-ECMO相关的肺部并发症（下）

      肺具有双重循环，包括肺循环和支气管循环。肺循环为肺泡提供气体交换，支气管循环将氧气和营养物质输送到气道，而非肺泡，肺泡的氧气供应几乎完全由肺泡腔的直接扩散提供。支气管肺动脉吻合使这两个循环之间的侧支循环成立。在慢性肺血流量减少(如慢性血栓栓塞病或肺动脉狭窄)时，支气管流量可由心输出量的1%增加到30%，以补偿这种减少并参与气体交换，为缺血区提供一种“救援血流”。

图1 VA-ECMO致肺损伤和功能障碍的主要机制。

左侧：SIRS是由血液与电路表面的接触引发的。它激活体液级联、血小板和白细胞，最终导致EC损伤，并激活PMN滞留到肺实质。

右侧：EC损伤有利于液体渗入肺泡腔和肺实质，导致肺水肿，肺静脉压力升高加重肺水肿。肺泡水肿和肺动脉灌注减少导致肺实质缺血，进而维持慢性炎症，促进新血管生成和纤维化形成。

      如图1所示，在VA-ECMO中，来自下腔静脉和右心房的静脉血通过静脉导管，导致右心室(RV)充盈、肺血流和肺动脉搏动减少。在猪模型中，Vardi等人证明，随着VA-ECMO流量的增加，肺毛细血管血流量显著减少。此外，在肺充血的情况下(见上文)，上行传导的左房压增高降低了跨肺灌注梯度。高呼气末正压通气(PEEP)也可能通过压缩肺泡血管而阻碍肺血流。另外一些机制，包括肺泡缺氧、局部NO生成减少和炎症介质的作用，可以促进血管收缩，进而增加肺血管阻力，从而减少肺血流量。同样值得注意的是，在VA-ECMO过程中，通过支气管动脉(BAS)的血流量也会减少，这是因为体循环(供应BAS)的脉动性减弱。这会进一步限制充血肺内缺血区的血液供应。最终，这些不同的血流动力学改变将导致整个肺血管的低灌注，再加上肺泡缺氧，可以造成一种全局性、持续性的肺缺血状态。

       克服这种改变的最好方法当然是撤除VA-ECMO。如果这是不可能的，VA-ECMO流量可以减少以维持部分肺灌注。在猪的早期实验研究中，长时间(18h)地ECMO完全支持下(没有残余肺血流量)促进了大量的肺实质损伤，当残余肺血流量达到全身心输出量的25%时没有观察到这种损伤。另一种策略依赖于将VA-ECMO升级为静脉-静脉-动脉支持的混合系统，在颈静脉插入额外的插管，在肺动脉内提供含氧血。这种方法有时用于治疗南北综合征(见下文)，但尚未被评估用于预防VA-ECMO期间的肺损伤。

       虽然没有专门的研究专门关注VA-ECMO的肺组织学后果，但来自动物模型和小型人类尸检系列的数据已经报告了几种病理改变。Koul等人将6头猪在完全体外循环(CPB)下饲养18 h后，所有动物在接下来的4h内全部死亡，组织学检查发现80%以上的肺实质出现水肿、透明膜、肺泡出血、血栓和局灶性坏死改变。在另一项探索长期不抗凝的VA-ECMO效果的实验研究中，Mizuno等人成功地将一只山羊在VA-ECMO下维持长达5个月，肺血流量减少到40%。尸检发现弥漫性间质纤维化、内皮细胞肿胀、基底膜增厚。

       Ratliff等人报告了4例接受过VA-ECMO治疗 7-12天患者的尸检结果。在2例患者中，发现弥漫性肺纤维化，并伴有下叶液化坏死。作者假设代谢活跃细胞团的增加与部分肺分流相结合，共同建立了随后坏死的缺血区。在由VA-ECMO支持的23名婴儿的尸检系列中，Chou等人报道了在VA-ECMO支持2-3天后，已经形成透明膜、间质和肺泡内出血、上皮和平滑肌细胞反应性增生，而肺间质纤维化超过7天。

       综上所述，VA-ECMO主要与富含蛋白质的水肿、肺泡出血、组织坏死和纤维化有关，这让人想起急性呼吸窘迫综合征的损害。这些变化可能是炎症损伤、肺充血和缺氧的共同结果，同时伴有上皮内皮损伤的逐渐发展、血管通透性增加和间质胶原沉积。此外，一定程度的血管生成和血管重塑也可能起到一定的作用，因为肺泡缺氧和慢性缺血(长期VA-ECMO的典型表现)可以依赖于缺氧诱导因子家族或抵抗素样分子α激活肺泡细胞中的几个促血管生成级联反应。这样的改变可能导致肺血管生理学的长期改变，可能对右心室造成不良后果。

       VA-ECMO所致的肺功能损害可能需要长时间的机械通气(MV)，而机械通气可通过呼吸机诱导的肺损伤(VILI)进一步改变肺功能。虽然目前对VA-ECMO期间机械通气的最佳呼吸机设置没有达成共识，但应该应用肺保护性通气的原则。此外，机械通气时间过长会增加呼吸机相关肺炎(VAP)的风险，在ECMO支持下，高达74%的患者会发生呼吸机相关肺炎(VAP)，最近回顾的风险因素包括年龄>65岁，入院时SOFA评分较高，以及COPD或高血压病史。致病微生物主要由革兰氏阴性杆菌组成，18-25%的病例分离到铜绿假单胞菌。VAP的诊断可能特别麻烦，因为VAP的通常标准在ECMO环境下很难解释，而高临床怀疑指数加上早期微生物采样是诊断的主要线索。在ECMO支持下发生的VAP的治疗是具有挑战性的，特别是因为在这种情况下发生了抗生素药代动力学的改变，因此建议经常进行治疗药物监测。

       降低VAP风险的预防措施主要包括缩短机械通气持续时间。在这方面，早期拔管和清醒ECMO支持的策略正在成为一种有希望的策略。在选择得当的患者中，这样的策略不仅可以显著降低VAP的发生率，而且可以进行积极的动员，降低总体并发症的发生率，并提高存活率。

       VA-ECMO依赖的肺功能损害的典型后果是“南北综合征”的发展，反映了来自心脏(顺行，低氧血流)和来自外周ECMO(逆行，高氧血流)的相反流动，导致差异性缺氧(上体低氧血症，下体正常/高氧血症)。两种血流在主动脉内的混合程度被称为“分界线”，可以在胸部增强CT扫描中辨认出来(图2)。丑角综合征可以通过增加VA-ECMO流量或增加静脉注射套管来治疗，如果心脏的功能允许撤除动脉插管，可以作为混合型ECMO(VVA-ECMO，图3)或纯VV-ECMO。另一种选择是将动脉插管位置从股动脉切换到腋下或中心(主动脉)位置，以避免从周围股动脉插管的逆行血流。

图2分界线。A 轴向 B矢状面。

主动脉造影剂表明血流来自VA-ECMO动脉插管，而升主动脉内没有造影剂则表明血流来自天然心脏。胸主动脉的血液混合程度代表VA-ECMO的分界线(箭头)

图3 VVA-ECMO。

      含氧血液通过股动脉插管和附加的颈静脉插管被推进，提供含氧血液直接进入右心腔，从而进入左心房。这一设置允许逐步撤除动脉插管，以便切换到VV-ECMO。

       最后，可以常规考虑支气管镜检查和支气管卫生检查，以便在心功能恢复时最大限度地增加成功脱离VA-ECMO的机会。

       VA-ECMO诱导的肺改变可能只有在脱机和恢复生理性肺动脉血流后才会出现。Boulate等人在VA-ECMO(L-VAD、bi-VAD或全人工心脏)支持下接受了长期机械辅助装置植入的55例患者中发现，27%的患者在恢复肺血流几小时后出现急性肺损伤(ALI)，对死亡率有显著影响。作者假设VA-ECMO支持期间的慢性肺缺血可能加重肺泡的脆弱，而顺行搏动性肺血流的突然恢复造成了与ALI相关的大量的肺床超负荷。因此，在这项研究中，ALI的危险因素之一是在机械装置植入前一周内发生肺水肿，表现为先前存在的肺脆弱。

        这种形式的ALI使人联想到再灌注肺水肿，这是一种众所周知的情况，发生在慢性低肺血流情况的再灌注后，如矫正法洛四联症或慢性栓塞的肺动脉内膜切除术。这种再灌注肺水肿既依赖于缺血诱导的慢性炎症，也依赖于涉及与上述机制相似的再灌注损伤。为了帮助患者在VA-ECMO下的决策过程，Chen等人设定了一种危险因素呼叫评分(RFSS)来选择有资格接受L-VAD或HTX的患者。RFSS有5项内容总分16分，其中7分属于肺功能障碍。RFSS>7预示较差的预后，这强调了在桥接策略下VA-ECMO下肺功能障碍对患者预后的相对负担。

       目前尚不清楚VA-ECMO所致的肺损伤和功能障碍是否对远期预后有影响，更不清楚许多无关因素可能会影响此类预后，如ICU住院时间延长、既往健康状况或左室射血分数降低等。少数研究集中于心源性休克后VA-ECMO幸存者的长期健康相关生活质量(HRQL)。Combes等人采用简明36问卷(SF-36)询问28名VA-ECMO幸存者的HRQL。VA-ECMO持续时间平均为7天(5~10天)，随访时间平均为11个月(3~39个月)。与性别和年龄匹配的对照组相比，VA-ECMO幸存者表现出显著的角色-体格评分较低，并有降低身体功能的趋势，尽管大多数患者恢复了良好的心功能，平均LVEF为51%或接受了HTX。这些结果得到了其他研究的证实，与标准人群相比，VA-ECMO幸存者的SF-36身体功能和角色-体格评分更低。然而，这些数据没有提供任何与VA-ECMO相关的肺改变的潜在长期负担的信息，未来的研究应该设计来解决这个问题，例如通过对VA-ECMO的长期幸存者进行延迟的肺功能测试。

       VA-ECMO可引起多种病理生理紊乱，可能严重影响肺的完整性和功能。首先，全身性炎症反应的快速发展和肺部受累是人工VA-ECMO回路不可避免的结果。其次，由于胸主动脉内的逆行血流，外周VA-ECMO有增加左室后负荷的倾向，这可能加重已经受到持续炎症影响的肺泡充血。第三，由于肺循环的部分分流和支气管循环的搏动性降低而导致的持续性肺缺血可能在整个肺实质内引起进一步的细胞毒性。有限的人类观察研究和动物模型证据表明，VA-ECMO支持超过几天可能会导致肺实质严重的结构变化和间质纤维化，从而导致长期的功能限制。应用VA-ECMO治疗患者的临床医生应意识到其对肺生理的影响，并应采取一切措施限制这种后果，包括尽可能短的VA-ECMO支持，心脏超负荷和肺充血的早期诊断和治疗，以及肺保护性通气的应用。未来特别针对VA-ECMO的肺部后果问题的研究是有必要的。