神经危重症患者的预先指令：综述（上）

目的：明确预先指令和由医疗保健代理人发布指令的频率，及这些对成人神经重症患者撤离/搁置维持生命治疗决定的影响。

数据来源：PubMed, Embase以及 Cochrane databases。

研究选择：使用预定义的搜索词进行检索，以识别2000年至2019年间神经重症患者指令的研究。该综述在检索过程前进行了注册(系统综述的国际预期注册[PROSPERO]-标识号149185)。

数据提取：使用标准化表格收集数据。主要结果是指令的频率以及相关的维持/撤离生命维持治疗。

数据综合：共721篇文献，包括25项研究，涵盖35,717例患者。研究数量和队列规模随时间增加。中位数为39%(四分位间距为14-72%)的患者具有指令和/或医疗保健代理人。在患中风、癫痫持续状态、神经退行性疾病、神经创伤和肿瘤的患者中有医疗指令的存在，其中最大的亚组为中风患者。与其他疾病相比，神经退行性疾病患者中指令频率更高(p = 0.043)。根据指令，71%的欧洲，50%的亚洲以及42%的美国中心对治疗进行调整，并且随着时间推移进行中止或取消的频率更高，中位数为58%(四分位数范围为39-89%) 。医生根据指令不进行复苏，中位数为24%(四分位间距为22-70%)

结论：在神经重症患者中使用和翻译指令的相关研究正在增加。根据指令，治疗的调整率最高达71%，停止或撤回的占58%，有四分之一的患者未进行复苏，但其对重症监护的影响证据质量仍然较弱，偏移风险高。有指令的患者数量有限，令人担忧。此外，旨在增加指令使用和翻译的研究很少。需要努力增加对神经重症患者指令的理解、使用和翻译。

(Crit Care Med 2020; XX：00–00)

每个有判断能力的人都有权力制定自己的生存意愿，并在可能失去判断能力的紧急医疗情况下提出有关医疗保健的指令。预先医疗指令允许人们指定一个人(即医疗保健代理人)以代表他们，当患者无法做出医疗决定时，为未来的医疗状况明确治疗选择。多达半数的ICU患者有预先指令，但仅有23%被转移到治疗团队中。尽管国际上对重症患者的临终关怀原则达成了广泛的专业共识。但在全球范围内，因取消治疗而死亡，和因拒绝维持生命相关治疗而死亡的比例在全球范围内存在很大差异。重症监护病房内有关生命支持的许多最新进展可能会导致新的、无法预见的临床情况，在这些情况下患者可以生存，但通常遗留严重残疾。

这类患者迫切需要支持和姑息治疗，并希望能够积极参与决策，但在失语症或意识改变的情况下，他们的愿望随着沟通障碍的增加而无法表达。在一项使用ECMO治疗危重患者的综述中，神经系统并发症患者占比中位数为13%，但由于大多数研究缺乏每日镇静解除和神经系统检查方案，这一比例可能更高。除了这些神经系统并发症外，威胁生命的神经系统疾病本身还伴有致残的高负担。除了个人影响外，相关的经济支出不仅增加了个人负担，还扩大了对整个社会的负担。其中芬兰一项涉及7,000多名神经重症患者的研究指出，神经重症患者的平均总医疗费用(包括入院一年内的住院治疗，康复费用和社会保障费用)估计为178,000欧元。

在这种情况下，不同指令可能会影响做出撤回或停止维持生命治疗的决定，并影响预后，指令应根据个人情况、需求和观念进行管理，这点至关重要。有了这些前景和责任，可能会出现一些不确定的因素和相关问题，比如：如何制定指令?个别情况下指令的后果是什么?谁应被指定为医疗保健代理人?如果不存在指令怎么办?尽管一些问题在某些国家/地区受到法律的制约，但某些含混不清和对指令有效性的质疑阻碍了预先指令的全球实施，其中美国社区居住的老年人有30%尚未完成指令。

本综述的目的是明确神经重症成年患者中预先指令或医疗保健代理的频率及其对撤回或停止基础生命维持的决定影响。

根据Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analyses指南(http://www.prisma-statement.org)，在开始进行数据收集和评估之前，已在在线国际预期登记册(PROSPERO)注册该综述。在研究注册于2019年9月24日(PROSPERO标识号149185)后开始进行筛选程序和数据评估。

两名研究员使用了预定义的搜索词(补充表1，补充数字内容1;补充表2，补充数字内容2)，搜索了三个数据库(PubMed，Embase和Cochrane)。来确定满足以下所有六个条件的研究：1)研究设计必须是随机试验或观察性研究;2)研究必须针对成年人(年龄≥18岁)进行; 3)患者必须接受神经重症疾病或神经系统并发症的治疗;4)在神经重症疾病和/或神经系统并发症的治疗过程中，必须确定患者是否具有治疗指令;5)论文必须在2000年1月至2019年9月之间发表; 6)出版物必须用英文撰写。从相关研究的参考文献列表中筛选出其他文章。

由于尚未就“预先指令”一词的定义达成一致的国际协议，并且我们旨在搜索此背景下的所有国际研究，因此，我们决定以书面或非书面形式(即口头报告)指代指令。进而我们决定将研究不限于接受神经科医师和/或神经重症医生治疗的患者。

采用标准化数据收集表提取：研究设计、人口规模、神经重症疾病和/或神经系统并发症的类型、患者具有预先指令的发生率、有或没有预先指令的患者结局。

遵循PICO格式(参与者，干预措施，比较，结果)来陈述具体的研究问题。

主要结果定义为，在接受过神经重症疾病和/或神经系统并发症治疗的成年患者中，报告存在预先指令，以及停止或撤回维持生命治疗相关的频率。停止维持生命治疗的定义为不开展延长寿命的疗法，而撤回维持生命治疗的定义终止已经建立的旨在维持生命的疗法。

次要结果有：制定预先医疗指令的原因(例如，已知的和已存在的神经系统疾病)，起草预先医疗指令和神经系统疾病发生的时间，以及对预先指令有效性的满意程度(如医师，患者和患者亲属)

分类搜索结果以数量和比例表示。使用Mann-Whitney U检验对患有不同神经重症疾病的患者亚组中位数进行单变量比较。p≤0.05被认为有意义。双面p≤0.05被认为有意义。

用STATA 15.1(Stata Corp.，College Station，TX)进行统计分析。

通讯作者有权访问研究中的所有数据，对数据的完整性，数据分析说明的准确性以及研究的实施负全部责任。作者有权发布任何数据，且不受任何赞助者的指导。

系统搜索了来自三个数字医学图书馆的721篇文章，确定了25项研究，这些研究描述了35,717例患有不同神经重症疾病患者的有关预先指令的不同方面(图1)。大多数研究在美国进行，其次是中欧，北欧和东亚国家。

预先指令针对的患者病因主要包括：血管病因，癫痫持续状态，晚期神经退行性疾病，神经创伤和影响中枢神经系统的肿瘤。有关25项研究的详细信息参见补充表3和补充表4，包括出版年份、研究设计、患者人数和潜在的严重疾病，以及有关预先指令存在和使用的数据。在观察的20年中，研究数量和队列规模随时间增加(图2A)。其中四项(16%)为前瞻性观察研究，三项研究描述了缺血性和/或出血性中风患者，一项描述了肌萎缩性侧索硬化症患者，其他大多数研究为回顾性观察研究(收集了13项卒中研究，包括16,488位患者)

总体而言，在所有神经重症患者中，中位数为39%(四分位间距[IQR]为14-72%)具有书面的预先医疗指令和/或指定的医疗保健人员发布的医疗指示。被描述为有指令的患者数量随时间增加(补充表3，补充数字内容3;补充表4，补充数字内容4;以及图2A)。

其中欧洲71%、亚洲25%和美国16%提供了根据预先指令决定是否复苏的相关信息。在这些研究中，预先指令导出书面指示或保健代理人提出“拒绝复苏”的命令。同样，欧洲71%，亚洲50%和美国42%的研究提供了根据预先指令在重症监护病房进行个人调整的数据。报告进行维持生命医疗的患者在美国中位数比例为39%(IQR，32–45%)，在其他所有国家比例为85%(IQR，79–96%)

补充表3和补充表4提供了有关中止或撤回维持生命医疗的详细信息。总体而言，有八项研究描述了988名神经重症患者中止或撤回维持生命的医疗。所有研究(除了描述异源队列的一项研究)均报告有患有血管疾病的患者中止或撤回了维持生命的医疗。就个别指令而言(图2B)，中位数58%(IQR，39-89%)的患者被中止或撤回治疗。从现存预先指令的情况可看出，根据其指示被中止或撤回维持生命医疗的患者比例会随着时间的流逝而增加。自2016年来，有五项研究报告了有关复苏的详细信息，其中包括500名血管性病因的患者。其中医生根据患者的预先指令取消复苏，中位数为24%(IQR，22–70%)。在2016年前，所有已确定的研究均未提及有关复苏的决定。在报告除脑血管疾病外的神经重症疾病患者的预先指令相关研究中，有关中止或撤回生命维持医疗的数据仅限于三项研究，这些研究提供了异质队列的有限且不完整的信息。各种各样的研究设计，结果测量和方法论均不允许进行荟萃分析。

两项回顾性研究报道了在起草预先医疗指令前有关医学和神经系统疾病的信息，该研究描述了129名患有各种神经重症疾病的患者以及143名血管性疾病患者。第一项研究描述了18例有神经系统疾病既往史且具有指令的患者(56%)。第二项研究报告了35例患者，其中5例有中风病史且具有预先指令，而其他26例(74%)有其他已存的限寿疾病。

所有研究均缺乏有关急性神经系统疾病的病前症状和起草预先指令方面更详细的信息。486名患有晚期神经系统退行性疾病(包括肌萎缩性侧索硬化症，晚期痴呆或帕金森病)的患者起草预先医疗指令或由知情的医疗保健人员陈述治疗指示，其频率明显高于35,231例患有其他神经系统疾病的患者(图3)。图4显示了根据书面指示以及由医疗保健代理提供书面和/或口头指示的患者中未遵照指示进行维持生命治疗的中位数比例。