磺胺甲氧唑-甲氧苄氨嘧啶在V-V ECMO中的药代动力

翻译/编辑：刁孟元

摘要

体外膜氧合(ECMO)治疗时由于氧合器和/或相关回路的吸附作用从而影响药物浓度。我们报道了一例33岁男性由于肺囊虫感染造成严重呼吸衰竭患者，既往诊断为艾滋病毒感染。他需要静脉-静脉（V-V） ECMO治疗难治性呼吸衰竭。抗感染方案为静脉注射磺胺甲氧唑-甲氧苄氨嘧啶(100mg /kg/day和20mg /kg/day)，每6小时给药一次。收集抗生素使用后的膜前、膜后及动脉中血样，分析磺胺甲恶唑和甲氧苄氨嘧啶的药物浓度。磺胺甲恶唑和甲氧苄啶的峰值浓度分别为122 mg/L和5.3 mg/L。磺胺甲恶唑的分布体积为0.37 L/kg，甲氧苄啶的分布体积为2.30 L/kg。磺胺甲恶唑清除率为0.35 ml/min/kg，甲氧苄啶清除率为1.64 ml/min/kg。磺胺甲恶唑和甲氧苄氨嘧啶的药代动力学似乎不受ECMO治疗的影响，可能不需要调整剂量。

关键词:磺胺甲恶唑;甲氧苄氨嘧啶;药物动力学;体外膜氧合(ECMO)

前言

体外膜氧合(ECMO)是一种用于难治性心肺衰竭的体外心肺支持疗法。静脉静脉（V-V） ECMO越来越多地用于因感染原因引起的难治性呼吸衰竭。卡式肺孢子菌肺炎 (PCP)，是免疫缺陷患者的一种并发症，也是艾滋病的诊断标准之一。在某些情况下，PCP可导致严重的呼吸衰竭，需要有创机械通气。罕见的情况下，常规和辅助治疗无效，患者可能发展难治性呼吸衰竭。VV-ECMO是一种用于这些患者群体的治疗方法，并已越来越被证明是有效的。ECMO回路和膜氧合器由多种材料构成，一直存在这种假设，这些材料可以吸附一些药物，包括抗生素，并降低循环中药物浓度，从而导致治疗失败。儿童人群中报道的庆大霉素和万古霉素分布体积增加和美罗培南清除率增加。甲氧苄啶(TMP)/磺胺甲恶唑(SMX)是一种广谱抗生素组合，是治疗PCP的主要药物选择。TMP/SMX的推荐剂量分别为15-20 mg/kg和75-100 mg/kg。ECMO对TMP/SMX血浆浓度的影响尚不清楚。在此，我们报告接受VV-ECMO治疗的PCP患者TMP/SMX的药代动力学。

病例报告

一名33岁男性，估计体重60公斤，2周前出现呼吸困难、厌食、体重减轻和盗汗，就诊于医院急诊科。血液检查显示淋巴细胞计数为0.49×109 /L(参考值为1 - 4×109 /L)，胸部CT显示为弥漫性、双侧、磨玻璃样混浊。CD4/CD3计数为0.08×109 /L(参考值为0.56 ~ 1.58×109 /L)。HIV-1 Western Blot检测为阳性。诱导痰检测耶氏肺孢子菌的拷贝数为5.1 x 108/mL，确认为PCP(拷贝数为3.16 x 104/mL时对PCP的诊断的敏感性和特异性分别为80%及100%)。开始使用TMP/SMX (20 mg/kg和100 mg/kg)和皮质类固醇(甲基强的松龙60 mg/day)治疗。由于呼吸衰竭恶化，病人被转到重症监护室接受进一步治疗。呼吸支持由无创通气逐步升级为有创机械通气。由于难治性呼吸衰竭，行股股静脉插管的VV-ECMO治疗(引血管25F，回血管21F)，血流量3.6 L/min，气流量7 L/min。静脉注射TMP/SMX治疗在V-V ECMO治疗期间继续相同剂量。尿量100 - 150 ml/ h，血清肌酐浓度52 mol/L，eGFR为90 ml/min/1.73m2，白蛋白浓度16 g/L。在静脉输注TMP/SMX之前以及静脉输注TMP/SMX超过1小时后的1、2、4、8和12h采集膜前、膜后和外周动脉血样。患者在ECMO开始前接受了16天的TMP/SMX治疗，在取样前接受了5天的TMP/SMX+ECMO治疗。

使用有效的UHPLC-MS/MS方法测定SMX和TMP的总浓度。使用这种测量方法时，SMX在0.5 - 200mg /L呈线性变化，TMP在0.1 - 40mg /L呈线性。SMX在0.5 mg/mL、1.5 mg/mL、10 mg/mL和160 mg/L时的精度分别为6.5%、6.7%、3.5%和2.0%，准度分别为-1.6%、-3.7%、-3.4%和6.0%。TMP在0.1 g/mL、0.3 g/mL、2 g/mL和32 g/mL时，精度分别为8.3%、5.5%、5.6%和7.8%，准度分别为-7.6%、-5.8%、2.6%和4.6%。其精度和准度符合美国FDA的标准。如前所述，我们进行了非房室模型药物代谢动力学分析。血浆的最大和最小浓度(分别为Cmax和Cmin)由观察到的浓度时间数据直接报告(图1)。6小时SMX和TMP浓度通过8小时的浓度水平和半衰期估算得出。在6小时给药间隔(AUC0-6)内，使用线性梯形规则使用膜氧合器前后数据估计血浆浓度-时间曲线下面积。总清除率(CLtot)通过剂量/AUC0-6估算。稳态分布的表观体积(Vz)通过CL和平均停留时间(MRT)的乘积估算。

表1药代动力学参数估算值。总SMX和TMP浓度与膜前后血浆中Cmax、Cmin和AUC 0-6的变化相似。SMX和TMP在膜氧合器前后和动脉样本中的浓度-时间分布相似，如图1所示。

讨论

PCP治疗的最佳靶向TMP/SMX浓度仍存在争议。此前，Hughes等人认为SMX的低Cmax与PCP患者的治疗失败有关，并提出100-~ 150 g/mL为合理的靶浓度范围。PCP的推荐峰值TMP浓度目标范围为5 - 8mg /L。对于其他适应症的TMP/SMX治疗，目标浓度低于PCP。SMX峰值浓度超过200 mg/L与严重的副作用有关，特别是在艾滋病患者。在另一项研究中，TMP的平均峰值浓度大于13.6 mg/L和SMX大于372 mg/L与临床显著的胃肠道(恶心、呕吐、腹泻)和中枢神经系统(头痛、嗜睡、失眠、震颤)副作用相关。与Hughes等人报道的研究数据相比，我们患者SMX峰值浓度为122 mg/L vs 163 mg/L, TMP峰值浓度为5.3 mg/L vs 8.1 mg/L。在危重疾病中，增强肾清除率可降低抗生素浓度并降低治疗效果。然而，TMP/SMX治疗PCP的PK在AIDS的危重病人和非危重病人中具有可比性。与之前报道的AIDS患者TMP/SMX治疗PCP的PK研究相比，我们的患者采用了更高剂量的治疗(TMP 20 mg/kg vs 15 mg/kg, SMX 100 mg/kg vs 75 mg/kg)。先前的研究没有证明达到目标血清浓度所需的有效TMP/SMX剂量。因此，我们给予更高的剂量，以解决实现初始治疗浓度的担忧，特别是ECMO治疗，正如其他药物建议的那样。

SMX和TMP的Vz与非ECMO患者的Vz相似(SMX 0.37 L/kg vs 0.5 0.3 L/kg, TMP 2.30 L/kg vs 1.6 0.5 L/kg)。CLtot也与非ECMO患者的报告相似(SMX为0.35 ml/min/kg vs 0.4 ml/min/kg, TMP为1.64 ml/min/kg vs 1.88 ml/min/kg)。在我们的患者膜后的血液样本中，SMX和TMP浓度没有显示明显的药物损失(SMX的平均提取率为0.02,TMP的平均提取率为0.05)(图1)。之前，我们已经提出了药物损失和亲脂性与ECMO的相关性。SMX的1-辛醇与水的分配系数为0.89,TMP为0.91。因此，这可以解释膜氧合器对药物损失的影响较小。

基于单个患者数据进行PK分析的一个重要局限性是很难对一般人群进行推断。在一些研究中，即使有控制给药和体重特异性给药，血浆SMX浓度的个体间差异也很高。我们没有测量管路中的SMX/TMP浓度。SMX/TMP的未结合浓度也未测定。感染部位SMX/TMP的最佳组织浓度(通过肺微透析或肺泡上皮细胞表面液)对临床效果至关重要，但没有在我们的患者中进行测量。虽然尿液分析SMX/TMP可以增强PK分析，但本研究并未这样做。

结论

ECMO治疗对SMX和TMP的PK无明显影响，提示无需调整剂量。需要前瞻性PK研究来证实这些发现并为临床管理提供信息。