微量元素和维生素缺乏症：量子医学还是基本药方？

综述目的：

在重症监护中，微量营养素仍被认为是“量子”的一部分，也就是说，是治疗的一部分。一些微量营养素因其抗氧化特性而备受关注。在过去的十年中，一些大型试验已经检测了它们的治疗潜力，通常作为“单一大剂量微量营养素干预”，取得了不同程度的成功。这篇综述的目的是总结最新的研究情况。

最新发现：

ICU患者血液中微量营养素水平普遍较低，这就催生了补充缺乏量的概念，甚至实现了药理作用。在含硒（≧1000mg /天）的大型队列中进行了单一微量营养素试验，虽然成功率不高，但并没有危害。其他试验也测试了大剂量Vit D（>40000IU），尽管选择了Vit D血液浓度很低的患者，但结果并不一致。大剂量Vit C在感染性休克（þ/-硫胺素、氢化可的松）中的试验结果各不相同。所有研究都遇到的问题是根据血液水平来定义营养素缺乏，因为大多数患者存在炎症，这导致在没有真正缺乏的情况下，微量营养素会从循环中重新分配。

总结：

微量营养素在ICU中是必不可少的。由于其抗氧化特性和低血液浓度提示缺乏的高患病率，一些大型随机对照试验的成功率各不相同。进一步的研究必须阐明微量营养素缺乏和炎症各自的重要性。

关键词：

抗氧化剂，脑损伤，危重症，心力衰竭，硒，感染性休克，硫胺素，维生素C

“量子治疗”的定义是替代医学的一种形式，是一种伪科学思想的混合体。有许多不同的版本，其中暗指各种量子概念，包括一般的“能量”和振动。这个概念适用于危重患者的微量元素和维生素吗？上世纪90年代，《当给重度烧伤患者进行微量元素治疗时》的第一作者被问及她是否在实施顺势疗法!支持补充的平衡研究需要从患者周围的衣服和绷带中提取微量元素：这是为了取代医院的洗衣房吗？几年后，当随机对照试验(RCT)显示微量元素干预可减少感染性并发症，改善皮肤移植，减少蛋白质分解代谢，减少重度烧伤患者的住院时间时(表1)，争议得以平息。研究表明，严重创伤后服用硒可以调节甲状腺轴，抗氧化剂混合物（硒、锌、维生素C、硫胺素）可减少住院时间。在连续肾脏替代治疗(CRRT)中观察到的主要废液损失，其程度足以破坏机体的储备，从而导致可逆的酶和免疫改变，如RCT所示。

量子医学经常提到“能量”。能量传递是微量元素作用的真正基础。一些必需的微量元素，包括Co、Cu、Fe、Mn和Mo，是部分填充d轨道的过渡金属，有许多不同的氧化态：Zn（具有2þ的金属）的行为类似。由于其可变的电子价态，它们对呼吸链和抗氧化防御是必不可少的，而维生素是ATP生产的核心：也就是能量。

但在过去20年里，随着人们对微量营养素缺乏的认识不断增强，一些人已经将其视为ICU的“隐形敌人”。以下综述旨在总结一些重要的新贡献。

当患者开始进入ICU时，最初的微量营养素状态可能会不足，这不仅是因为先前存在的营养缺乏，也是因为导致入院的疾病所造成的。与炎症和脓毒症相关的氧化应激会导致器官衰竭和继发性器官损伤的进展。对这一问题的调查引起了人们极大的兴趣，多份出版物都反映了这一点。在PubMed上搜索[危重症和(人类的氧化应激或抗氧化剂)]结合[微量营养素]，返回了过去10年34475个匹配结果。一些微量营养素作为内源性抗氧化防御的一部分具有突出的作用：维生素C(VitC)、维生素E、烟酸(VitB3)、Cu、 Mn、 Se和Zn是主要参与者，而维生素D（VitD）则是一个全球性参与者（图1）。大多数ICU试验都包括了维生素C和硒，而硫胺素由于在葡萄糖和能量代谢中起着至关重要的作用而出现过几次。

重症患者的内分泌紊乱也与微量营养素有关。重症患者的甲状腺功能经常发生改变，表现为“低T3综合征”，这是一种与甲状腺激素活性低下有关的疾病，这种反应受血Se的控制，而血Se几乎总是低于正常值。事实上，碘、铁和Se的存在已被反复证明对甲状腺健康至关重要，而Se的应用可以恢复重度创伤患者的甲状腺素活性(表1)。

在一些急性炎症性疾病、急性肾功能衰竭(ARF)以及重度创伤或严重烧伤后，氧化应激反应会加剧。抗氧化微量营养素组合已在创伤中显示出有益作用。在创伤研究中，对1622例创伤危重患者进行了维生素C（3g）、维生素E（3000IU）和硒（200mg）联合用药前后试验，但没有观察到对房性心律失常的影响，与对照组（n¼2414）相比，抗氧化干预组患者的预期调整后生存率显著提高。

硒：

硒对主要的抗氧化酶家族：谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的活性是必不可少的。一项纳入2382名心力衰竭加重患者的观察性队列研究表明，20.4％的患者中硒水平低于70 mg / L（即可能缺乏），这与运动耐量受损和高达50%的死亡率独立相关。动物资料表明，低硒饮食会导致血硒GPX活性降低，从而导致心肌功能障碍。事实上，Se缺乏会降低心肌的抗氧化能力，在蛋白质摄入不足的情况下，抗氧化能力会进一步恶化：Se和蛋白质摄入不足的组合确实会产生氧化应激，并通过线粒体介导的途径导致细胞凋亡。在动物身上观察到的这种组合适用于经常营养不良、微量营养素摄入量低的住院病人。

最近一项包括85名危重患者的队列研究证实在入ICU时血浆Se和Zn偏低，并且这种变化与严重程度评分SAPSIII成正比：此外，作者还发现相当一部分患者红细胞硒含量低，反映出长期摄入不足。这使得这些患者更容易受到氧化应激的影响。几种微量元素的偏差都会导致线粒体功能障碍，Se尤为重要，但目前尚无明确的剂量或微量营养素组合作为治疗策略。在167例患者中证实了初始状态对预后的影响：入院时低Cu、Se和Zn水平与较高的死亡率相关，如果Cu和Zn水平接近正常死亡率则较低。

 我们是否应该给所有的ICU患者提供“一些Se”？最近的一项Mate分析表明，Se治疗可能降低总死亡率（但不能降低机械通气或ICU住院时间）：试验序贯分析似乎表明，不再需要更多的随机对照试验。问题是用多少Se，用多长时间？应该单独给予Se，还是与维生素C和硫胺素联合使用？最成功的Se试验是提供中等剂量(300-800mg/天)，并搭配一些其他微量营养素。事实上，正如一些试验所证实的那样，单次大剂量Se的作用是有限的。机械通气患者随机接受Se(入院时3000 mg/天，1500mg/天，共9天)或安慰剂治疗：尽管血清Se和抗氧化活性(GPX-3)增加了，但Se不影响呼吸机相关性肺炎的发生率。单独的Se干预可能注定要失败，因为它支持不了整个抗氧化系统。

维生素D：

低血液水平在ICU病人中反复出现，被称为“缺乏症”。根据这一定义，ICU中Vit D缺乏症的发生率在40-70%之间。原因是多方面的：入院前就存在和/或因为治疗干预，如液体复苏、肾脏替代治疗、手术、体外膜氧合、体外循环和血浆置换等，不仅能明显降低维生素D水平，还可以显著降低炎症反应。

维生素D缺乏是危重患者发病率和死亡率的潜在可逆因素。(非常)低的Vit D是母鸡还是鸡蛋，是疾病的后果，还是有适当的作用？虽然已经证明了血液水平的季节性变化，但炎症对血液水平也有很大的影响，大量接受营养评估的患者队列表明:C反应蛋白(CRP)越高，Vit D(以及其他微量营养素)越低。一些试验也尝试用不同的设计来回答这个问题。VITdAL-ICU在Vit D血液水平极低(<12 ng/ml)的亚组患者中显示出大剂量有良好的治疗效果，住院死亡率较低，但在其他患者中则不然。最近发表的VIOLET试验对其疗效提出了一些质疑:对根据即时血液筛查被认为维生素D缺乏的1360名患者进行了随机分组：1078名患者在基线检查时被认为严重缺乏维生素D【25羟维生素D<20ng/ml（50 nmol/l）】。入院后12小时内随机给予单次肠内注射54万IU维生素D3或匹配的安慰剂。这种单一的干预措施并没有提供任何关于90天死亡率或其他非致命性结果的优势。欧洲和美国正在进行的两项RCT可能会给出最终答案，因为他们的目标是招募5000名以上的患者。

硫胺素：

硫胺素也被称为维生素B1，是一种重要的营养素，是许多酶的辅助因子，主要存在于线粒体中。大脑因严重依赖线粒体ATP的产生而极易受到硫胺缺乏症的影响，多种神经和精神疾病已被证明是由硫胺缺乏症引起的。在一些低、中等收入国家，硫胺素缺乏症已成为一种常见的公共卫生问题。服用利尿剂的心血管病患者风险特别高。在ICU患者中，原因不明的代谢性酸中毒伴乳酸升高应引起对硫胺素缺乏症的怀疑。

再喂食综合征（RFS）是一种潜在的致命性急性代谢紊乱，涉及硫胺素和磷酸盐。RFS的实际患病率目前仍未知。营养不良的患者仍占医院和ICU入院人数的40%。最近对内科患者进行的一项大型营养干预试验的亚组分析显示，RFS增加了ICU入院的风险(优势比2.71，P<0.05)。治疗包括予以电解质(P，K和Mg)和大剂量硫胺素(300-600mg/d)。其次还需要适当的营养管理：限制48-72小时的热量摄入，并在几天内逐渐增加热量摄入，正如两项研究所显示的那样：单靠磷酸盐是不够的。

缺乏硬性数据是ESICM的MEN(代谢-内分泌-营养)部分发起1天患病率调查(NCT04201899)和系统回顾现有文献以收集客观数据的原因。

在两种不同的脑损伤情况下，脑损伤患者服用硒可以改善预后。活性氧(ROS)在心脏骤停后脑缺血再灌注损伤中起重要作用。硒，通过GPX可能会减轻这种压力。在一个包括28例心脏骤停患者（任何原因）的队列中，观察到在恢复自主循环(ROSC)后24小时内接受Se (1000mg 推注，随后1000mg静注)的患者在出院时的神经结果优于对照组。同样，在大鼠心脏骤停模型中，在ROSC后联合应用Se和烟酸可以降低ROS，减轻神经元损伤，并改善神经预后。Se在创伤性脑损伤(TBI)中的作用如何，目前仍存在争议。Khalili等人在一项包括307例严重TBI的前瞻性研究中表明，预防性补Se(1000mg/d，连续5天，然后500mg/d，连续5天)与出院时和6个月后的功能改善有关。在一项包括113例重度和中度TBI的双盲RCT中没有观察到这种益处。在TBI患者中，维生素D补充（肌注胆钙化醇100 000 IU，如果口服途径可行，随后是0.5mg/d的阿尔法骨化醇）对于血清水平低于30ng/ml的缺乏症患者，显示出长期的表现和认知能力的改善，但仅限于轻度到中度患者。文献报道维生素B12缺乏与神经系统并发症有关，尤其是后天性脊髓病伴感觉异常、共济失调和肌无力。事实上，Vit B12参与了磷脂和髓鞘的合成。此外，Vit B12还表现出超氧化物清除剂的特性，有助于神经细胞的轴突生长。在最近的一个实验性TBI模型（小鼠）中，TBI后给予Vit B12可以改善神经功能恢复。其结果可能与损伤脑内质网应激相关凋亡信号通路下调有关。对于脑损伤患者，尤其是TBI患者，考虑到损伤的异质性及其严重程度，微量营养素的处方策略应根据具体情况进行调整。

最近的数据证实了在器官衰竭的发展中考虑微量营养素状况的重要性(图1)，且至少涵盖了氧化应激增加的患者的基本需求。事实证明，最有益的策略是那些旨在纠正实际缺乏状态的策略，而非常高剂量的单一微量营养素试验却令人失望。重要的是不要忘记，提供微量营养素并不能取代在医院环境中仍然不足的普通喂养，并且会导致微量营养素状况的恶化。在根据血药浓度选择患者时，炎症已被证明是一个重要的混杂因素，在确定是否缺乏时一般不考虑炎症。

还需要进一步了解。其原因是在为数不多的高质量试验中，我们发现微量元素和维生素分析的成本较高，而且这种测定方法的可用性有限，结果无法及时获得。由于微量营养素产品相对便宜，很难获得对研究的产业支持，修订后的资金很少支持这样的试验。