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危重病期间和之后的骨代谢和骨折风险

发布时间：2020-07-20 浏览量：9029次来源：杭州市第一人民医院

翻译：吕敏编辑：李沂玮

【综述目的】

越来越多的证据表明，危重疾病期间和之后，骨骼会受到多种方式的影响。在这篇综述中，我们提供了一个关于骨量丢失的最新见解，并对风险人群的识别、预防和治疗策略进行了深入的探讨。

【最新发现】

危重疾病与骨转换增加以及骨吸收和骨形成相关。这会导致骨量的丢失，如骨标记物血清水平和骨密度的变化。数据表明，ICU幸存者骨折的风险增加，但这并不是完全可以量化。除了炎症、营养不良和维生素D缺乏外，与ICU相关的骨质流失的一个关键驱动因素是制动。骨骼健康和肌肉健康与肌细胞因子和骨细胞因子密切相关。保持肌肉质量和力量可能有助于减少骨丢失，即使这一结论尚未在重症人群中得到证实。

【总结】

危重病史应被认为是骨量减少和骨质疏松的重要危险因素。ICU相关骨丢失应属于重症监护后综合征的一部分，应采取针对性的预防和治疗策略。ICU入院后应尽早实施优化和个体化的蛋白质和微量元素供给（特别注意钙、维生素D和硒），并配合物理治疗和肌肉训练，并持续至ICU出院后。应根据个体情况考虑使用双膦酸盐等抗吸收剂。

【关键词】骨丢失，危重症，骨折，肌肉，骨质疏松症

引言

危重患者可能会出现不同严重程度、持续时间长短不一的生理、心理和/或认知症状。生理领域主要是指肌无力和日常生活活动能力丧失。然而，越来越多的证据表明，骨骼健康也会受到严重影响，这可能与进入ICU的原因无关。

在一般重症监护领域，对危重症期间和之后的骨质改变及其特点、预防和治疗的临床研究还很少。幸运的是，这一课题在严重烧伤患者中得到了更广泛的研究，与其他危重病人相比，他们的全身反应更明显、持续时间更长。我们在此概述了有关骨丢失的预防和治疗策略的最新见解。

ICU前后的骨量减少和骨质疏松症

有证据表明，危重病症与骨质流失加速有关，从而导致继发性骨量减少和骨质疏松症。ICU相关骨质流失的主要驱动因素是炎症、神经内分泌应激反应、制动、维生素D缺乏（尤其是长期住院者）、营养不良、肠道微生物群失调（抗生素引起）以及激素、儿茶酚胺或利尿剂等药物。这些因素加剧了已诊断或未发现的骨质疏松症。骨质疏松症的主要前期危险因素是骨质流失，如高龄、女性、低BMI、行动不便、吸烟习惯、慢性病或家族史。

骨质吸收的高峰期主要发生在严重创伤后早期，尤其是2—3周内。最重要的是，ICU住院的患者，其骨质流失会持续2年之久。对于严重烧伤的患儿中，与肌肉恢复相比，骨骼恢复至少延迟3-6个月。ICU或烧伤幸存者的骨量可能在急性疾病后的数年内仍不能完全恢复。以上强调了这一代谢后果的严重性。

骨代谢标志物可用以评估危重病期间和之后骨代谢的变化。典型的骨标记物有两类：骨形成标记物，包括成骨细胞的活性[骨碱性磷酸酶(BSAP)、骨钙素、N-末端前肽（PINP）和C-末端前肽（PICP）]、骨吸收标记物，以及由骨胶原降解产生的破骨细胞生成标志物[分子间交联吡啶啉(PYD)和脱氧吡啶啉(DPD)]、C端末端肽（CTX）、N端末端肽（NTX）和基质金属蛋白酶（MMP）生成的I型胶原片段，破骨细胞分泌的酶，即抗酒石酸酸性磷酸酶5b亚型（TRAP-5b）和核因子NF-kB受体激活剂配体(RANKL)。

通过双能X射线吸收仪(DXA)对骨矿物密度(BMD)测量也可用以评估骨质流失。ICU幸存者一年内的BMD流失较年龄和性别相匹配的人群明显。骨密度下降的时间因性别而不同：男性ICU幸存者在急性发病的第二年BMD下降更明显，女性幸存者在ICU住院后的第一年BMD下降最多。显然，在ICU住院期间进行DXA检测是可行，也是非必须的，但应在随访期内坚持监测。

在严重烧伤动物模型的基础上，人们怀疑骨质的流失伴随着骨胶质网络的变化，从而改变了骨的力学性质。

目前，还没有对ICU相关的骨质流失患病率进行正式量化。此外，也没有发表过不同类型危重病后此类发病率的比较。疾病严重程度在骨质流失中的作用尚未明确。令人惊讶的是，非严重烧伤与骨质破坏有关，尤其是与皮质骨相比，与骨小梁的关系更为紧密。然而，最近一项小鼠建模的研究表明，即使是轻微的烧伤也能诱发高代谢反应。轻度烧伤与炎症细胞因子水平显著增加、体重显著减轻有关。这些发现应值得警惕，也可以作为评估轻度烧伤患者骨折风险的参考。

ICU幸存者的后遗症

危重病后骨代谢改变对健康的长期影响虽然尚不明确，但肯定是被低估了。目前的骨相关文献并没有将ICU住院作为骨质疏松症的重要危险因素。

骨质流失的主要后果是增加了脆性骨折的风险。只有少数研究对这一长期结果进行了研究。尤其是老年妇女脆性骨折的风险增加。与烧伤儿童一样，成人烧伤后骨折的风险至少是健康人的两倍。脆性骨折以及骨转换标志物的升高与各种医疗条件下的死亡率增加有关。遗憾的是，无论是基于骨转换标志物还是DXA，都无法充分预测ICU幸存者的骨折风险。但对ICU幸存者使用FRAX(骨折风险评估工具)可帮助临床医生对骨折风险较高的患者进行筛查。

骨折的风险与跌倒密切相关，而跌倒在ICU幸存者中很常见，无论是住院期间还是出院后。在烧伤患者中，跌倒和骨折导致出院后肌肉骨骼疾病的住院率升高。

不幸的是，少数ICU患者不得不持续卧床，并进行极端的固定。在这种情况下，会出现自发性骨折和护理活动中的骨折，导致骨骼发病率高。

骨骼和肌肉之间的关系/相互作用

骨骼肌和骨在局部和功能上紧密相连。成骨细胞和成肌细胞有相同的起源，即间充质干细胞。“肌肉骨骼系统”受到遗传、年龄、荷尔蒙、内分泌疾病和机械需求等因素的影响。

肌肉活动不足会增加骨细胞硬化素的产生，从而导致骨量的减少。然而，制动不是ICU患者肌无力的唯一驱动因素。在多器官衰竭的受试者中，在入院后前3天内观察到肌肉萎缩，这是由于蛋白质合成和降解失衡引起的。此外，ICU获得性肌肉萎缩和无力的特点是肌纤维收缩功能受损，这是由于线粒体含量和功能降低、肌肉结构改变、钙稳态和钙通道异常以及脂质毒性引起的。周围神经系统的损伤是蛋白质水解的另一个刺激因素。由于机械相互作用，肌肉萎缩先于骨量下降，导致骨质下降。

肌肉的废用性会导致骨质净流失和骨微结构的改变。肌肉和骨骼都是内分泌器官，相互沟通。肌肉组织释放的几种肌肉因子，细胞因子和蛋白质（如肌肉生长抑制素, irisin, ß-氨基丁酸, 中性粒细胞减少因子, 白介素）会影响骨转换。反过来，成骨细胞和成骨细胞分泌的骨因子（sclerostin, 降钙素, 胰岛素生长因子1, 成骨蛋白, 成纤维细胞生长因子, 核因子-k B因子, dickkopf 1, 前列腺素 E2）对肌肉代谢有影响。但其临床意义仍有待证实。保持肌肉质量有助于保持骨骼质量是显而易见的，反之亦然。

骨骼健康的系统性影响

成纤维细胞生长因子23(FGF23)是一种由破骨细胞、成骨细胞或骨祖细胞表达的激素，已发现在危重疾病期间升高，可能与促炎症刺激和铁状态有关。这与预后不良甚至死亡率增加相关。其是否可预示严重程度或是启动因子尚不明确。FGF23可通过低磷血症、抑制肾外维生素D活化或单核细胞抑制抗菌分子LL37来影响发病率和感染风险。

骨质流失也会促发葡萄糖不耐受或全身性炎症，进而加重肌肉或骨质流失。

预防/治疗

危重病后骨质流失的后果、产生的相关费用和生活质量的影响以及骨与肌肉之间的相互作用都强调了跨学科管理和多模式预防策略的必要性，并且建议尽早进行干预。

营养

营养支持是将营养不良以及随后的肌萎缩和骨量减少恶化的风险降至最低的主要干预措施。ICU相关营养支持是一个不断更新的话题。目前，连续肠内营养是不能自主进食的危重病人的首选方法，但间断性肠内营养被认为有助于在合成代谢抵抗的情况下恢复氨基酸供应的合成代谢作用。然而，这需要通过临床研究来证实。此外，危重病人的需求并不相同，其需求在重症监护期间和出科后的过程中并不相同。因此，肠内营养显然应该是个性化的。最新的欧洲肠外和肠内营养协会(ESPEN)指南有助于避免营养不良和营养过剩。在ICU住院期间和出院后优化营养，特别是确保提供足够的氨基酸，可能会与运动和药物治疗（见下文）产生协同作用，以增加肌肉中蛋白质的合成率。还应特别注意钙或硒等矿物质的摄入量。一些研究表明，硒水平或摄入量与肌肉质量和功能呈正相关。

目前还没有关于调整蛋白质和矿物质的营养策略对ICU患者骨流失和骨恢复的影响的临床数据。

维生素D

维生素D对肌肉骨骼系统的有益作用是毋庸置疑的。维持正常的维生素D水平需要定期补充维生素D，通常每日剂量为600-2000 IU。由于相关的跌倒和骨折风险较高，因此不再推荐给予超高和罕见剂量。目前正在研究大剂量维生素D对ICU死亡率/发病率的潜在影响。

重度烧伤患者在疾病急性期间和出院后都有较高的维生素D缺乏风险。一个重要的特点是至少在疾病后的8-20个月内，都无法将7-脱氢胆固醇转化为前维生素D3。此外，通常建议这些患者穿压力服并避免阳光直射。初步报告显示，补充维生素D3有利于降低烧伤儿童患者出院后的骨折风险，或增加成人股四头肌力量。

肠道微生物群调控

微生物群被认为会影响骨质和骨量。实验数据表明，利用益生菌调节肠道微生物群可增加骨量。食用益生菌也与钙的吸收增强和肠道微生物群组成的有利变化有关，从而改善骨质调节。今后，微生物群调控可能成为预防甚至治疗ICU相关性骨量减少或骨质疏松症的一种新的辅助策略。

康复

事实证明，在大多数ICU患者中，早期活动已被证明是可行的。多项Mate分析显示，早起康复的患者身体机能可得到短期改善。神经肌肉电刺激(NMES)在保持肌肉质量和/或力量方面可能是一种有用的附加手段。全身振动已被证明是增加绝经后妇女和烧伤儿童骨密度的有效选择。这种辅助疗法还可以改善肌肉质量和力量。通过IGF1血液水平的增加，可促进全身性的合成代谢作用。

到目前为止，还没有进行对ICU住院期间的物理康复对骨量和骨折的风险研究，但是物理康复是ICU临床实践指南的一部分。此外，ICU转出后（普通病房）和出院后的康复是绝对必要的。

高代谢的药理调节

重组人生长激素(rhGH)可诱导多器官衰竭患者的肌肉蛋白质合成。这种治疗不能改善肌肉功能，甚至还增加了死亡率。由于其具有危害性，不推荐将其作为ICU患者的治疗首选。但在重度烧伤患儿中，出院后给予rhGH可改善瘦体重、骨量和身高，且未发生任何不良后果。

合成睾丸酮类似物奥沙酮似乎是一种更有希望的治疗方案。最近的一项Mate分析表明，它不会影响严重烧伤患者的死亡率，同时增加体重和BMD。在创伤患者中，接受奥沙酮的体重下降幅度更小。

抑制肾上腺素能活动可能使高代谢危重病患者的蛋白质代谢恢复正常。有研究证实普萘洛尔可以逆转重度烧伤患儿的肌肉分解代谢，防止骨质流失。

骨质疏松症药物治疗

因为存在严重低钙血症的风险，所有旨在降低骨折风险的骨质疏松症药物最好在确保维生素D水平充足的情况下开始使用。

一些研究表明：在急性脊髓损伤或急性Charcot神经病变患者中，输注双膦酸盐可以减少骨吸收。

在危重患者中，单剂量伊班膦酸钠可短暂性降低危重患者血清C-端肽水平。在烧伤患儿中，急性期服用两剂帕米膦酸钠可避免伤后至少2年的吸收性骨丢失。此外，帕米膦酸盐也被证明可减少肌肉中的蛋白质分解。其可能与防止骨吸收和随之而来的骨源性肌肉分解代谢因子的释放有关。

有趣的是，与不使用双膦酸盐的患者相比，接受双膦酸盐治疗的ICU患者的BMD下降幅度明显更低。双膦酸盐和维生素D联合使用的效果更好，且死亡率降低。同样，在接受抗骨折药物治疗的ICU幸存者中，与未接受治疗的患者相比，BMD丢失减少。

RANKL（受体激活因子核因子κB配体）抑制剂denosumab已被证明可以改善近期脊髓损伤患者的骨代谢。不幸的是，denosumab还没有在ICU患者中进行研究，预计会有积极的效果。有学者怀疑，与双膦酸盐相反，在停止denosumab治疗后会出现反弹现象，并增加脊椎骨折的风险。然而，在接受2年或更短时间治疗的患者中，骨折风险似乎低于长期治疗的患者。因此，在ICU入院期间一次性给药应不会引起反弹现象。

Teriparatide是一种重组人甲状旁腺激素，是治疗严重骨质疏松症的一种非常有效的合成代谢疗法。目前还没有关于ICU患者应用PTH治疗的数据，但从生物学角度看，抗骨质疏松疗法似乎更适合降低急性病患者的骨折风险。

硬化素抑制剂romosozumab已在欧洲被批准用于治疗骨折风险较高的绝经后妇女的严重骨质疏松症。到目前为止，还没有关于制动患者或ICU患者疗效的数据。

激素替代疗法和选择性雌激素受体抑制剂(SERMs，雷洛昔芬)可用于骨质疏松症，但对于ICU患者并不是有吸引力的选择。

总结

危重疾病是未来骨折的主要风险因素。即使是轻微的烧伤似乎也会对骨代谢产生深远的影响。随着得以幸存的危重患者逐渐增多，ICU人群的老龄化，我们建议遵循基于表1中总结的先前文献的建议，并进行更多的研究，以更好地了解和治疗危重疾病对骨骼的不良影响。

危重病期间和之后的骨代谢和骨折风险

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