肠道菌群在脓毒症发生、维持和转归中的作用（下）

    如上所述，肠道微生物组的改变可通过病理生物的增殖、促进失调的免疫反应而易患败血症。肠道微生物群的变化不仅影响败血症发病前的预后：败血症发作后，正常肠道微生物组结构的改变可能恶化并导致更糟糕的结果（图1）。

     脓毒症引起的肠道微生物群变化的机制尚不清楚。抗生素是脓毒症相关微生物组改变的主要驱动因素。然而，阿片类药物、肠外营养和质子泵抑制剂也有作用。显然，这些干预措施的好处可能超过其有害微生物群的影响。了解危重病和相关干预措施对肠道菌群的影响是必要的，有助于研究限制这些不良影响。

     几项前瞻性队列研究已确定败血症肠道微生物多样性降低与潜在致病菌（包括需氧革兰氏阴性菌）相对丰度增加之间的关联。最早对危重病人进行微生物组学变化的研究表明，全身炎症反应综合征（SIRS）患者的专性厌氧菌丰度较低，其肠道微生物群富含葡萄球菌和假单胞菌等潜在病原体。正如预期的那样，这些患者中有相当一部分正在接受抗生素治疗，这混淆了败血症与观察到的微生物组变化之间的关系。

     早期的研究依赖于基于培养的技术来测定微生物组分（表1）。随着培养无关技术（包括16S核糖体RNA（rRNA）和下一代基因组测序）的日益广泛应用，最近的研究发现了大量难以培养的细菌共生体的微小变化，这些变化可能会影响败血症的预后。例如，粪杆菌，与减少肠道炎症的途径有关，通常在肠道微生物群中占据一个小的生态位，在败血症期间被消灭。粪杆菌和其他共生菌的消失使得医院获得的病原菌，如肠球菌，在败血症期间定植于肠道微生物群。反过来，肠道微生物群是耐多药微生物的贮存库。这些定植的病原体可能在败血症后期传播并引起菌血症。

      除了允许具有显著致病潜力的生物体控制外，微生物组功能的改变使败血症发病前的有害变化恶化。目前还没有研究跟踪脓毒症患者出院后的纵向微生物组变化，以确定这些微生物组变化持续多久。然而，通过最近几周的住院试验，SCFA的持续性浓度至少降低了6周。

     脓毒症通过多种机制影响终末器官的损伤，包括肠道微生物群结构和功能的改变。在一个单独的实验中，肠道微生物组源性SCFAs对脓毒症小鼠急性肾损伤（AKI）具有保护作用，并且在一个单独的实验中，一种特定的肠道微生物组分可以减轻肝损伤。令人着迷的是，肠道微生物群似乎不仅通过炎症途径间接影响谵妄，而且还通过肠道源性细菌的细菌移位到脓毒症患者的大脑中。在脓毒症致谵妄的动物实验中，脓毒症小鼠的微生物群多样性降低，神经认知损伤更严重，包括更多的癫痫发作，而FMT减轻了有害的神经影响。肠道和肺部微生物群之间的关系已经通过几项重要的研究建立起来，但仍需要转化为脓毒症患者。在一项研究中，非肺脓毒症小鼠的肺部微生物群富含肠道细菌，包括肠球菌，即使这些小鼠没有临床菌血症或肺炎。重要的是，无论脓毒症是通过肠穿刺模型还是通过全身注射脂多糖引起的，这都是正确的，这表明全身炎症足以影响最终器官功能和微生物组分。

     在人类中，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者肺部微生物组中肠道细菌的丰度明显高于健康对照组，这与全身炎症的高标记物相关。虽然不是败血症特有的，但造血干细胞受者肠道微生物群的变化导致肺部并发症，在一名患者中，肺炎克雷伯菌的肠扩张与肺炎克雷伯菌肺炎密切相关。对此，一个合理的解释是“肠道淋巴理论”，根据该理论，肠道通透性增加导致细菌移位到淋巴管，最终通过胸腔导管进入肺循环。尽管越来越多的证据表明，在非人类研究和脓毒症以外的疾病中，肠道微生物组群影响终末器官损害，但只有一项针对人类的小型研究关注了肠道微生物组特征（包括多样性降低和组分变化）是否与败血症（包括AKI和ARDS）的终末器官功能障碍相关，以及没有发现对这些结果的影响。在败血症发病时，肠道微生物组分（包括较少的专性厌氧菌和丰富的肠球菌）与死亡率有关，而其他研究表明微生物组多样性似乎与败血症的死亡率无关。在这些研究中，并不是所有的病人都有败血症，而且败血症病人并没有作为一个子集进行分析。需要进一步的研究来专门跟踪败血症的不良结果，以确定肠道微生物组的变化（包括成分和多样性）对败血症结果的影响。

选择性消化净化、益生菌和合生元

     在过去的30年里，人们越来越关注肠道微生物群以改善危重病人的预后。一种与微生物组有关的预防耐多药耐药细菌败血症的方法涉及使用口服或肠外抗菌剂进行“选择性”口腔或消化道净化，理论上对许多耐药的医疗相关病原体具有活性。尽管一些数据并未显示这些策略的显著长期效果，但在停止治疗后不久，由于担心多药耐药菌的重新定植以及对微生物群中更具耐药性的生物体的不期望选择，限制了选择性口腔和消化道去污的吸收。

       益生菌，即与潜在有益特性相关的细菌，可能是研究最多的基于微生物的干预措施，以预防败血症和改善败血症的结果。2017年对印度农村4500多名健康新生儿进行的一项RCT发现，合生元（即益生菌与益生菌代谢所需的不易消化化合物相结合），在这种情况下，植物乳杆菌和低聚果糖可减少新生儿败血症或死亡40%。这些结果是否适用于营养缺乏较少的地区或高危婴儿尚不确定。

      此外，具体益生菌种类和策略的影响，以确保益生菌定殖需要调查。与安慰剂相比，益生菌短双歧杆菌作为预防措施对超过1000名极早产败血症高危婴儿进行的一项RCT并未显示败血症发病率或死亡率降低。使用16S rRNA测序进行的亚分析表明，益生菌给药与微生物组分或α-多样性无关，只有70%接受益生菌治疗的婴儿被短双歧杆菌定殖，表明益生菌单独给药不足以达到定殖和随后的有益效果。益生菌的作用也可能是特定的配方研究。因为配方不同，这可能会降低益生菌功效的整体信号。对危重病人中益生菌的研究也显示了相似的混合结果，但对危重病人预防感染用益生菌的荟萃分析表明，益生菌与减少感染和呼吸机相关性肺炎之间存在关联。纳入的试验在纳入标准和使用的益生菌种类方面是异质的，只有一个子集专门包括败血症患者。败血症患者同时使用广谱抗生素可能会限制益生菌的定植和有益效果。

      以前的研究主要集中在含有乳酸杆菌和双歧杆菌的益生菌上，但其他几个下一代益生菌在临床前研究中似乎很有前途。例如，阿克曼西娅与小鼠败血症存活率的增加有关；在另一项研究中，阿克曼西娅指导T细胞分化，提供了阿克曼西娅可能改善败血症结局的一种机制。益生菌“联合体”，即益生菌群，理论上可以制造出特定的协同效应。例如，一个益生菌联合体降解氨苄西林，减少抗生素治疗小鼠体内万古霉素耐药肠球菌（VRE）的定植；这可能会减少随后的VRE菌血症。在将这些发现转化为脓毒症患者或有感染风险的患者的益生菌之前，需要更多的机制研究来确定特定的下一代益生菌种类和联合体的影响。

粪便微生物群移植

      虽然益生菌和合生元只含有一种或少量的细菌种类，但FMT可能允许整个供体肠道微生物群在受体中定植。因此，FMT可能通过多种机制（包括SCFA的产生和免疫调节）实现更强有力的微生物组重建并影响脓毒症的结局。有5例非CDI败血症的FMT病例报告（表2）。这些报告的质量各不相同，因为有些报告没有具体说明脓毒症的可疑原因。在接受FMT治疗前，这些患者因长期入住ICU而出现并发症，包括菌血症、多药耐药菌感染、呼吸衰竭和器官功能障碍。值得注意的是，尽管在FMT之前的几周内没有明确的感染，但许多病例的血液动力学损害时间延长。这可能表明与败血症相关的长期免疫失调状态及其众多后果。在五个病例中，有四个在时间上与器官功能的改善、脓毒症的解决和存活有关。在FMT之前，存活的患者肠道微生物群以大量医院相关致病菌为特征。FMT后，患者的微生物群与供便者相似，并有较高的共生菌丰度。在一个病例中，FMT与较低的全身促炎细胞因子水平相关，尽管FMT的直接影响仍不确定。

      虽然这些病例报告很有趣，但FMT治疗脓毒症显然是初步的。确定哪些患者可能受益并影响以患者为中心的结果的研究可以为其在脓毒症的更广泛应用提供信息。此外，最近的多份关于通过FMT获得的大肠杆菌感染的报告，包括一些导致死亡的报告，强调了对捐赠者进行仔细筛选的必要性，尤其是在有重大医学共病的患者中。 

     肠道微生物群破坏似乎是败血症和随后器官功能障碍的一个危险因素。肠道微生物群通过多种途径影响宿主对脓毒症的易感性和反应。具体地说，较少的有益类群允许病理菌定植和改变宿主免疫反应和SCFA的产生。新生儿肠道微生物群异常发育与败血症风险之间的直接联系已被证实。然而，肠道微生物群与败血症之间的关系还有几个方面需要进一步研究（表3）。在成人中，有证据表明肠道微生物组改变与败血症风险之间存在相关性；然而，潜在的混杂因素需要进一步调查。一旦败血症发展，肠道微生物群似乎会影响包括ARDS和谵妄在内的终末器官功能障碍，尽管其机制尚需进一步验证。最后，在败血症发作前或败血症过程中改变肠道微生物组群（包括FMT）的策略可能对选择的微生物群结构和功能发生重大变化的患者有利。在脓毒症进一步摄取FMT之前，需要进一步研究几个因素，包括病人的选择、时机和最佳给药途径。希望通过对肠道微生物群与脓毒症相互作用机制的深入研究，能够开发出新的基于微生物组的治疗方法，以减轻脓毒症的发病率和死亡率。