脓毒症合并基础心衰的重症管理（中）

 合并心衰的脓毒症药理学改变：脓毒症生存期指南推荐去甲肾上腺素(NE)作为脓毒症和感染性休克的一线加压药，其次是加压素，可能还有肾上腺素或多巴胺作为二线或三线选择。在选定的患者群体中，针对多巴胺、肾上腺素和多巴酚丁胺的使用提供了低质量的建议，证据主要基于血流动力学参数的改善和对预后的中性影响。由于缺乏关于合并心衰的脓毒症患者使用血管升压剂的证据，数据主要从脓毒症、感染性休克和其他休克表现的研究中的亚组中提取。图1总结了感染性休克合并HF患者复苏中与液体和药物治疗相关的最佳干预建议。

去甲肾上腺素：去甲肾上腺素(NE)作为脓毒症的一线血管升压药，有最具说服力的证据。去甲肾上腺素通过激动a-1肾上腺素能受体介导动脉收缩，通过激动β-1产生正性肌力作用。此外，去甲肾上腺素可直接刺激心力衰竭时冠状动脉扩张，这种混合作用引起了人们对去甲肾上腺素在心源性休克时的血流动力学支持作用的兴趣。急性疾病患者的脓毒症发生(SOAP II)试验表明，在280名心源性休克患者中，NE优于多巴胺，因为NE在所有类型的休克(即低血容量、败血症和心源性)的28天死亡率(P=0.03)和心律失常发生率方面均有较低的降低。与这些结果一致，2015年的一项荟萃分析促使指南推荐NE而不是多巴胺作为感染性休克的一线治疗，因为它显示出较低的死亡率(风险比[RR]：0.89；95%CI：0.81-0.98)和较低的心律失常风险(RR：0.48；95%CI：0.40-0.58)。当NE与多巴胺进行比较时，数据观察到较低的心率(HR)为每分钟19次，这可能会将心肌耗氧量的增加降至最低。最近的另一项荟萃分析比较了去甲肾上腺素和多巴胺对心源性休克的作用，并再次得出结论，去甲肾上腺素与较低的28天死亡率和心律失常事件有关，而不考虑心源性休克的病因。在57名心肌梗死后继发心源性休克的患者中，对去甲肾上腺素与肾上腺素进行了前瞻性评估，NE减少了顽固性休克(7%比32%；P=0.008)，而且心率更低，高乳酸血症和酸中毒的发生也更少。

  即使心衰病理生理学方面提示疗效减弱，去甲肾上腺素也可能对心功能有有益的影响。去甲肾上腺素增加了感染性休克患者的CO，对被动腿部抬高有积极反应的患者的平均基线EF为47%(即容量对心脏预负荷储备的反应)。同样，Maas等人得出结论，SVV>8.7%是去甲肾上腺素(NE)诱导的CO增加的预测指标。然而，心力衰竭患者通常缺乏容量反应评估中检测到的心脏预负荷储备，这种预负荷储备不足引起了人们对NE有效性降低的担忧。另一方面，通过血管收缩增加静脉回流可能会减少通过从静脉血管储存库补充液体来补充液体的需要，尽管心衰存在机制混乱，但一项观察研究显示，NE改善了EF<45%的患者的心脏指数和SV指数。有趣的是，一小部分患者在应用去甲肾上腺素(NE)后心脏指数下降，这可能代表了后负荷增加暴露了心力衰竭潜在的收缩功能障碍。Hamzaoui等人发现，38例感染性休克患者应用NE使LVEF增加(49%-56%；P<0.05)，其中一部分患者的LVEF≤45%(36%-44%；P<0.05)。综上所述，这些数据表明，容量敏感型患者可能会因为去甲肾上腺素而经历更严重的CO增加。然而，即使在担心HF的低容量反应性的情况下，NE也改善了HFrEF的EF。目前尚不清楚是否可以通过收缩血管主动募集心力衰竭患者血管系统中现有的多余液体，以取代一些早期的液体供应。这一原则可以通过利用心力衰竭患者静脉容量的增加，在液体超负荷的患者中早期使用去甲肾上腺素。晶体自由或血管升压剂早期复苏治疗脓毒症(三叶草)试验目前正在招募中，将在比较脓毒症早期液体策略和早期血管升压药策略时开始考虑这一思路。综上所述，去甲肾上腺素已被发现对脓毒症和心功能不全患者是安全有效的，仍然是感染性休克和心力衰竭患者的一线血管升压剂。

 血管升压素 / 抗利尿激素：升压素被推荐作为感染性休克的二线加压药，但没有推荐用于急性心力衰竭或心源性休克。心力衰竭介导的肾素血管紧张素-醛固酮系统激活导致内源性升压素水平长期升高，升压素拮抗剂已被用作心力衰竭的治疗策略。相反，感染性休克表现出内源性加压素缺乏，尤其是在休克晚期。这些相互竞争的效应可能会降低感染性休克和心力衰竭患者的加压素的疗效，因为心力衰竭中预先存在的加压素水平升高可能会减轻脓毒症中加压素的缺乏程度，从而降低加压素替代治疗的益处。加压素激动剂在HF中的应用似乎受到病理生理学原理的困扰，但它在感染性休克中的作用超过了对这些理论上的关注。

 作为一种有效的血管收缩剂，加压素对冠脉灌注的负面影响已经在动物模型中得到了证实，这一点引起了人们的关注。此外，在感染性和心源性混合休克的患者中应该谨慎，因为血管加压素通过激活V1受体介导的血管收缩显著增加了后负荷，而没有直接的变力作用(与NE不同)，从而进一步降低了CO。然而，没有数据表明使用加压素治疗的患者心脏损伤增加或CO减少。加压素和败血症休克试验(VASST)比较了加压素和加入现有血管活性药物的去甲肾上腺素，发现加入加压素降低了一组不太严重的脓毒症患者的死亡率(去甲肾上腺素要求：5-14 mg/min)。对VASST试验中加压素的心肺效应(感染性休克中的加压素与去甲肾上腺素比较)的特别分析显示，与去甲肾上腺素相比，即使在CO最低的患者亚组中，加压素也不会降低心脏指数。此外，与NE相比，加压素与较低的心率有关。VASST试验排除了潜在的严重心力衰竭(纽约心脏协会[NYHA]III级或IV级)患者，限制了迄今为止最大的加压素研究得出的结论。值得注意的是，加压素在内脏血管系统的液体储存库中诱导了血管收缩，在心力衰竭患者中这一变化引起了人们的警惕，尽管没有证据支持这一担忧。综上所述，考虑到缺乏不良反应和与NE联合应用时的疗效的人类数据，后叶加压素应该仍然是合并HF的脓毒症患者添加到NE中的首选药物。

  肾上腺素：在低证据质量的感染性休克治疗中，肾上腺素被推荐为补充去甲肾上腺素的二线加压药。虽然肾上腺素用于感染性休克，但它在急性心力衰竭的低输出量状态下的有效性一直存在争议。肾上腺素通过β-1介导的肌力作用增加SV、EF和CO，这对心力衰竭患者来说都是理想的。肾上腺素在感染性休克中与去甲肾上腺素有可比性，但对代谢和内脏的不良影响与去甲肾上腺素不同。

  在一项回顾性队列研究中，Sato等人发现在感染性休克中使用肾上腺素会增加心律失常和死亡率(死亡率HR：4.79；95%CI：2.12-10.82；P<0.001)。在一项对需要NE或肾上腺素使用的ICU患者的临床试验中，发现严重脓毒症和循环衰竭患者的平均动脉压(MAP)达到目标的时间或死亡率没有差异。然而，肾上腺素会产生更多的代谢副作用和心动过速。Levy等人比较了肾上腺素和去甲肾上腺素加多巴酚丁胺治疗非心肌梗死引起的心源性休克(90%的患者有心力衰竭病史)，发现在整体血流动力学效应(如心脏指数、MAP)方面有类似的增加。与去甲肾上腺素/多巴酚丁胺相比，肾上腺素加快心率，增加心律失常、高乳酸和胃粘膜灌注不足的发生。最近在急性心肌梗死所致心源性休克患者中进行的肾上腺素与去甲肾上腺素对比试验观察到肾上腺素组有更多顽固性休克，导致试验提前终止(37%比7%；P=0.008)。肾上腺素使心率、心脏做功和乳酸酸中毒显著增加，而去甲肾上腺素保持不变。

 肾上腺素引起的乳酸升高通常被认为是一种不良事件；然而，对乳酸有更细微的认识是有必要的。肾上腺素产生的乳酸来自β-2受体对有氧糖酵解的诱导，而不完全来自缺氧。外源性乳酸被证明可以增加急性失代偿的HFrEF中的CO。此外，肾上腺素后乳酸的升高预示着感染性休克更好的预后。乳酸可能不是肾上腺素的完全负面结果，未来的研究应该基于初始乳酸水平来研究肾上腺素的益处。

 综上所述，有限的数据支持肾上腺素在合并心衰的脓毒症和感染性休克中的应用。肾上腺素在处理心源性休克状态时已经显示出与其他药物相比没有血流动力学益处的致心律失常副作用，如果可能的话，在治疗合并心衰的脓毒症时应避免使用肾上腺素。

 多巴胺：与其他血管增压剂相比，多巴胺被推荐作为感染性休克的最后一种血管增压剂，因为它发生心律失常的风险更高。多巴胺的正性肌力和血管加压作用使其成为血流动力学治疗的理想药物；然而，有证据表明，在合并心衰的脓毒症患者中使用多巴胺会产生不利的心脏影响。De Backer等人得出结论，与去甲肾上腺素相比，感染性休克时多巴胺与更高的死亡率和更多的心律失常有关。如前所述，在SOAP试验和非特异性休克、败血症和心源性休克的荟萃分析中，多巴胺低于NE。这些不良结果的机制可能归因于与NE相比，多巴胺增加心率和心律失常，特别是心房颤动(AF)的发生率更高。在SOAP II试验中，败血症或低血容量性休克的死亡率没有增加，这表明了特定的有害心脏效应。患有严重心力衰竭的患者在脓毒症期间发生心源性休克的风险增加，这进一步指导了非多巴胺的血管加压剂的选择。

多巴胺已经在平均EFs为30%到35%的急性心力衰竭患者中进行了前瞻性评估，这些试验没有显示多巴胺增加心脏不良反应，但将这些数据外推到败血症心力衰竭患者时的主要限制是这些试验中使用的剂量为5 mg/kg/min。SOAP II试验中的剂量代表脓毒症/感染性休克的多巴胺剂量，在最初的7天内大约在12到16 mg/kg/min之间。考虑到多巴胺剂量对靶向受体谱有很大影响，观察到更高剂量的多巴胺的不良反应(特别是心律失常)可能会限制急性心力衰竭试验的安全性。此外，Mebazaa等人观察到，在用于急性心力衰竭的血管活性药物中，多巴胺与死亡率的相关性最高，主要是因为较高的住院死亡率。值得注意的是，最近对患有心脏功能障碍的危重患者进行的多巴胺荟萃分析发现，多巴胺不影响死亡率；然而，纳入的试验剂量在2至10 mg/kg/min范围内，大多数低于5 mg/kg/min。综上所述，有关多巴胺治疗脓毒症合并HF的数据是有限的，对不良结局有明显的剂量依赖效应，提示在感染性休克中使用更高的剂量会产生更大的不良反应。由于脓毒症和心源性休克的不良反应，对急性心力衰竭的危害，以及对合并心功能不全的危重患者缺乏益处，因此，对于既有心力衰竭的脓毒症患者，一般应避免使用多巴胺。

多巴酚丁胺：多巴酚丁胺被推荐用于治疗持续性低血压，尽管脓毒症患者有液体和血管增压剂，历史上在EGDTs中将ScvO2改善到>70%。多巴酚丁胺也用于重度心力衰竭以支持低CO患者。这些应用源于其强大的肌力作用，增加氧输送，MAP和CO。尽管多巴酚丁胺有一种诱人的机制，但在很大程度上并没有改善脓毒症患者的氧合和预后，但最近的一些研究表明它是有好处的。佐藤等人反对使用多巴酚丁胺，认为多巴酚丁胺在感染性休克中具有较高的死亡率和房颤发生率。Hernandez等人发现，尽管HR、CO和EF增加，多巴酚丁胺仍不能改善感染性休克的灌注参数。Hayes等人发现，在危重患者(72%的脓毒症/感染性休克)中，多巴酚丁胺没有改善心脏指数或氧合状态，相关的多巴酚丁胺增加了住院死亡率(54%比34%；P=0.04)。此外，与单独使用NE相比，基于心脏指数的NE和根据需要使用多巴酚丁胺并不能改善感染性休克患者的生存率或预后。考虑到与HF相关的结果，对急性失代偿性心衰患者比较多巴酚丁胺和人脑利钠肽的荟萃分析发现，与多巴酚丁胺相比，存活率较低(OR：0.48；95%CI：0.36-0.63；P<0.001)，再住院率较高(OR：0.52；95%CI：0.36-0.73；P<0.001)。

为了支持多巴酚丁胺，最近的一项荟萃分析发现，去甲肾上腺素加多巴酚丁胺与降低28天死亡率(累积排名[SUCRA]下最高为85.9%，与去甲肾上腺素加肾上腺素[74.6%]、肾上腺素[72.5%]、加压素[66.1%]和去甲肾上腺素[59.8%]相比)有关，尤其是在低CO脓毒症患者中。SUCRA将干预措施与假设的结果最佳干预措施进行比较，百分比越高，干预措施就越接近假设的最佳干预措施。SUCRA排名方法可能受到临床医生偏好/熟悉程度和需要谨慎解读的数据质量可变水平的影响。尽管缺乏明确的预后数据，但与无HF的脓毒症患者相比，合并HF的脓毒症患者使用多巴酚丁胺的次数更多，目前尚不清楚多巴酚丁胺是否对合并HF患者的预后有特定影响。

综上所述，尽管多巴酚丁胺是一种治疗感染性心衰患者持续性低血压的直观选择，但证据并未显示出明显的临床益处。大量证据支持多巴酚丁胺对预后的负面或中性影响。最近的数据表明多巴酚丁胺与去甲肾上腺素联合应用于脓毒症/感染性休克和低CO患者。多巴酚丁胺可以被认为是NE的二线血管活性药物，作为NE治疗脓毒症的辅助药物，合并HF表现为CO降低(即严重的HFrEF)，但不应常规用于HFpEF。

 米力农：米力农的变力作用经常被用来改善重度HF患者的CO，但是，米力农比多巴酚丁胺引起更大的血管舒张作用，这使得它在脓毒症中不太可能成为一种选择。事实上，在米力农治疗脓毒症的试验中，在米力农输注期间需要增加NE和肾上腺素来对抗血管扩张。与多巴酚丁胺相比，米力农与重症心衰患者静脉氧合的相关性更好，但一项针对急性心力衰竭的前瞻性临床试验显示，米力农可加重低血压，增加心律失常，并可能增加死亡率。有趣的是，与肾上腺素和多巴酚丁胺不同，佐藤等人报道米力农与感染性休克死亡率的增加无关(HR：0.885；95%CI：0.44-1.79；P=0.734)。然而，米力农的房颤发生率增加类似肾上腺素和多巴酚丁胺。米力农与β-受体阻滞剂(BBs)联合应用于脓毒症通过避免多巴酚丁胺来对抗儿茶酚胺引起的心肌抑制时，没有不良影响并可能增强心功能。与多巴酚丁胺不同，磷酸二酯酶抑制剂的疗效不会因伴发的BBs而改变，但在慢性β-受体阻滞（BB）治疗的患者中，米力农优先于多巴酚丁胺的具体应用尚未确立。

  综上所述，米力农对合并急性心力衰竭脓毒症患者的降压作用和无效提示它不应该在急性复苏期使用，但如果担心儿茶酚胺毒性和多巴酚丁胺疗效降低(如伴发BB)，在稳定后可以谨慎使用。