脓毒症合并基础心衰的重症管理（下）

BBs和ACEI类药物的作用

慢性心衰患者可能长期使用BBs(β受体阻滞剂)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-Is)、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)。有证据表明肾上腺素能受体过度刺激可能会导致心功能不全,BBs在脓毒症中的作用倍受关注。对于脓毒症患者，BBs可减少炎性细胞因子释放、改善心功能、抵消代谢失调的坏处，以及阻止交感神经过度刺激的不良后果。虽然大多数研究已经研究了短效BBs(如艾司洛尔)，但那些既往服用BBs的脓毒症患者应如何治疗仍悬而未决，尤其是可能受益于多巴酚丁胺治疗的患者。此外，动物实验发现，ACE-IS可减少促炎介质释放和减轻急性肺损伤。临床工作中，药物治疗的潜在益处往往因不良血液动力学影响而被忽略。

β受体阻滞剂

长期家庭BB治疗的患者β受体是上调的，这可能影响脓毒症时血管活性药物的使用剂量。在β受体上调的情况下，BBs的突然撤除可能使内源性儿茶酚胺的作用放大，并有可能增强β受体激动剂的血管活性药物的作用。相反，继续使用BB可能会在某种程度上阻碍血管活性药物与受体的结合，从而降低疗效。有趣的是，在衰竭的心脏中，由于与美托洛尔的结合模式不同，卡维地洛并不会上调β受体。此外，美托洛尔和卡维地洛与多巴酚丁胺合用的血流动力学效应不同。既往服用美托洛尔时，多巴酚丁胺的变力作用略有减弱，而既往服用卡维地洛时，多巴酚丁胺的变力作用几乎消失，且仅在大剂量的多巴酚丁胺(15-20 mg/kg/min)使用下才会增加CO。卡维地洛更大的多巴酚丁胺钝化作用可能原因，一方面β受体未能上调，另一方面卡维地洛与β受体的紧密结合亦竞争抑制了多巴酚丁胺与β受体的结合。脓毒症亦会导致β受体下调，因此，既往服用卡维地洛的患者可能需要更高剂量的多巴酚丁胺，虽然高剂量的多巴酚丁胺会增加心律失常的风险。既往服用BBs药物对脓毒症患者多巴酚丁胺致心律失常的风险尚不清楚。有趣的是，BB可预防EF<35%的失代偿性心衰患者多巴酚丁胺诱发的室性心律失常。

β受体上调和脓毒症管理之间的相互作用的临床意义尚不清楚。有研究表明，既往服用BB的脓毒性休克患者的死亡率从22.1%降低到17.7%((OR: 0.78; 95% CI: 0.66-0.93; P =0.005）。作者猜想，可能是既往服用的BBs保护了在脓毒症或脓毒性休克患者的对心脏的抑制作用。此外，在脓毒症或脓毒性休克期间，长期的BB治疗与较低的乳酸水平相关。低乳酸是由于β-受体阻滞剂抑制β-2介导的糖酵解还是BBs的保护作用尚不清楚，因此，既往服用BBS时应更谨慎地解释乳酸水平。作者注意到BB组的28天死亡率较低 (35% vs 49%；P=0.08)。DeMott等人试图量化既往行降压治疗的脓毒症患者的升压药物剂量，发现既往接受BB治疗并不影响48小时内的升压药物剂量。

虽然尚未强调在脓毒症中继续服用BBs，但是否应继续服用一直倍受争议。Fuchs等人在一项单中心回顾性研究的二次分析中发现，在脓毒性休克急性期继续BB治疗可以提高存活率。不中断BB治疗与低住院时间(P=0.03)、28天(P=0.04)和90天低死亡率(40.7% vs 52.7%；P=0.046)相关。一项多中心观察性研究（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03190408）研究了既往降压治疗对脓毒症患者的结局影响，其结果尚待公布。

在急性失代偿性心衰中，BB停用与再住院和短期死亡率增加相关。此外，在接受米力农治疗的急性心衰患者中，BB停用与死亡率显著升高相关。但，目前尚不清楚BB的益处是由于出院时继续使用BB的比率较高还是BB对急性期的保护作用。一项临床试验显示，在急性失代偿性心衰患者中，继续BB和停止BB在结局方面无显著差异。综上所述，建议在脓毒症和急性心力衰竭中不要中断BBS的使用。

血管紧张素抑制剂

      DeMott等人证明，院前ACE-I与更短（19h）的升压药物治疗有关，BB(24小时)、BB+ACE-I(30小时)和无BB或ACE-I (30小时)。一项涉及50,000多名脓毒症的回顾性研究发现，ACE-I/ARB与30天和90天的低死亡率有关，而BBs则无关。类似地，另一项对30,000多名入院即存在脓毒症的大型数据研究发现，ACE-I或ARB与 低住院死亡率相关（ACE-I校正 OR:0.93; 95% CI: 0.88-0.98 ；ARB校正 OR: 0.85; 95% CI:0.81-0.90）。

      ACE-IS和ARBS都可以升高血钾，高钾血症与危重患者的高死亡率相关。此外，脓毒症经常导致急性肾功能障碍，从而导致血钾升高。因此可能需要在脓毒症和HF时停用ACE-IS和ARBS，并在肾功能稳定后恢复服用。目前尚缺乏关于ARNI（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂）的临床数据。有研究发现脑啡肽酶对脓毒性休克小鼠有保护作用，而脑啡肽酶抑制剂对人类脓毒症的影响可能值得研究。总而言之，由于脓毒症时血压不稳定和肾功能不全，ACE-IS和ARB经常需要停用。

急性心力衰竭的管理

     心力衰竭、LVEF受损和脓毒症与高心律失常独立相关，特别是房颤。急性发作的房颤占脓毒症室上性心律失常的70%。在血流动力学稳定后，心室率控制可能是ICU患者的首选，因为随着急性疾病的解决，大多数患者会转为正常窦性心律。事实上，一项对危重患者发生房颤的研究发现，单独使用心率控制时，81%的患者可恢复到正常窦性心律。然而，Gillinov等人发现，心脏手术后的ICU患者未能从心率或心律控制中获益，脓毒症患者未能恢复窦性心律可能与更高的住院死亡率有关。脓毒症中交感神经亢进加重了房颤患者心室的不规律传导，这将不利于CO和血流动力学。与负性肌力药物(如bbs和钙通道阻滞剂ccbs)相比，传统的观点可能会倾向使用正性肌力药物(如胺碘酮和地高辛)；然而，目前的证据似乎更支持bbs用于治疗血流动力学稳定的合并HF的脓毒症患者的房颤。

      β受体阻滞剂。目前证据支持AF（房颤）首选BBs治疗。Walkey等人研究了39693名接受β阻滞剂治疗AF的脓毒症患者，发现BBS与较低的住院死亡率相关（与CCBS、地高辛和胺碘酮相比，RR分别为0.92，0.79，0.64；P<0.05)。最近一项荟萃分析发现脓毒症早期BBS可降低住院死亡率，共纳入14个试验(13个前瞻性试验，1个回顾性试验)中，三分之二的试验报告死亡率降低，14个试验中有12个试验使用艾司洛尔作为干预。然而，几乎所有的试验的都排除严重心力衰竭和心功能不全(例如，LVEF<35%，使用多巴酚丁胺，NYHAⅢ级或IV级)。

      对血液动力学不稳定的患者，BBs使用的主要顾虑是其负性肌力作用，但在脓毒症复苏后早期，尽管CO减少，BBs仍可能具有中性的血流动力学效应。Gore和Wolfe研究显示，尽管CO减少了20%，接受艾司洛尔输注的脓毒症患者仍能维持外周血流和氧合。Balik等人研究发现，校正前负荷后艾司洛尔减少了脓毒症患者的心动过速，对血流动力学没有负面影响；然而，这项研究纳入心功能正常的患者。Du等人评估了艾司洛尔在没有左室功能正常的脓毒症中的作用，发现SV增加，HR下降，乳酸降低，而对MAP没有影响。艾司洛尔对EF严重受损（~27%）的患者中，sBP仅降低5 mmHg；CO和EF呈剂量依赖性下降，4 mg/min和8 mg/min的降幅较小，16 mg/min的降幅较大，且在停止输注后，所有参数在10-30分钟内恢复正常。Morelli等人发现，在脓毒症患者血流动力学稳定后24小时静脉艾司洛尔可降低HR，与低死亡率和低NE使用有关，且不会增加不良事件；该研究中艾司洛尔的最高剂量为6.7 mg/min，平均剂量为3.3 mg/min，对EF受损患者的剂量是≤8 mg/min。该研究还发现脓毒性休克复苏成功24小时静脉输注艾司洛尔时SV增加，CO和LVEF不变，NE需求减少。艾司洛尔以外的数据有限，有研究发现美托洛尔联合米力农可以改善脓毒症患者的血流动力学参数，但这项研究排除了既往心衰的患者。

      综上所述，BBs可降低脓毒症患者的死亡率，对脓毒症和HF的安全的血流动力学影响以及对脓毒症可能保护作用，使得BBs，特别是速效艾司洛尔，成为急性血流动力学稳定后HF和脓毒症患者房颤治疗的首选药物。未来的研究应评估短效(艾司洛尔)和长效BB治疗对AF的作用。

钙通道阻滞剂（CCB）

      在HFrEF中避免使用CCB的建议使CCB的使用变得复杂。有趣的是，Lee等人发现，入院前服用的CCBs的脓毒症患者与较低的死亡率有关。然而，在脓毒性休克合并房颤和HF的患者中，CCBs的死亡率比BBS高。在非心脏手术后患者中，和艾司洛尔相比，地尔硫卓2小时内恢复窦性心律的时间更长，其中80%的患者为房颤(33% vs 59% P<0.05)。与美托洛尔相比，对于血液动力学稳定的AF患者，地尔硫卓的心室率降的更低，且不降低血压；然而，该研究排除了严重心力衰竭的患者。另一项类似的研究发现，30分钟内，与美托洛尔相比，地尔硫卓在心室率达标方面更优。在HFrEF急性加重中，地尔硫卓通过快速心室率控制实现了对AF的快速控制。虽然这些研究很难适用于脓毒症患者，但他们建议，在血流动力学稳定的情况下的短期急性心率控制，除了BBs，尚可选用CCBs。地尔硫卓可作为控制房颤的二线选择，可用于治疗有BBs禁忌症的HFpEF脓毒症患者的房颤。

      将CCB与其他药物在房颤急性发作时进行比较仅限于心脏功能正常的小型研究。Siu等人对比研究了非ICU住院的房颤和快速心室率患者地尔硫卓、胺碘酮及地高辛不同，发现地尔硫卓更快速和更高比例的心室率控制（＜90bpm）。在一项对60名患有房性心律失常(95%房颤)的危重患者的前瞻性研究发现，地尔硫卓与胺碘酮4小时心室率控制类似，地尔硫卓24小时心室率控制更优，但地尔硫卓引起的明显低血压更多。鉴于在HFrEF中避免使用CCBs的建议，以及缺乏强有力的证据支持在合并HF的脓毒症中应用BBs，急性CCB的使用应保留给有BB禁忌症的HFpEF患者，并主要为静脉使用，在病情允许的情况下亦可口服治疗。一些数据已经证明了地尔硫卓在HFrEF中的有效性和安全性，但需要更大规模的研究来全面评估这一人群的风险。

胺碘酮

      胺碘酮既可以实现心率控制，又可以经常用于脓毒症患者，对血流动力学的影响是中性的，房颤和HFrEF的患者通常用胺碘酮治疗。一项对电击和药物转复无效的中度降低的EF (40%±16%)危重患者的静脉注射胺碘酮的研究显示，在胺碘酮开始治疗后，心率降低和收缩压升高，也证明了安全的总体血流动力学效应。此外，在BBS和CCBS禁忌症患者中，胺碘酮控制急性房颤的成功率比地高辛更高和更快。

胺碘酮具有化学转复的潜力，因此可能引起心源性栓塞事件。值得注意的是，严重脓毒症住院期间的房颤患者发生中风的风险增加了一倍以上。在一项全国性研究中，Walkey等人研究了脓毒症合并房颤时与抗凝相关的中风和出血风险，发现35%的患者接受了肠外抗凝，但对住院缺血性中风的发生率没有影响。然而，抗凝与临床上显著出血的增加有关。鉴于脓毒症期间缺乏对房颤的抗凝指导，应谨慎进行无计划的抗凝。

      地高辛的负性变时性和正性变力作用在脓毒症的房颤治疗过程中是有吸引力的。脓毒症的早期研究表明，正性肌力作用可能改善左心室功能。事实上，AHA/ACC/HRS指南推荐地高辛作为二线药物用于心功能不全或急性冠脉综合征中的房颤的急性治疗，特别是在那些严重的LVD和血流动力学不稳定的患者中。然而，地高辛浓度>1-1.2 ng/mL与合并慢性心衰患者的死亡率增加有关，对于HF和LVEF<45%的患者，最佳范围是0.5到0.8 ng/ml。ARISTOTLE临床试验发现，只有地高辛浓度＜0.9ng/ml时其死亡率未增加。此外，地高辛的半衰期很长(~36h )，而且会受到肾脏损害的影响，进一步使其使用复杂化。脓毒症引起的肾损伤可能与地高辛协同增加了患者的血钾水平，从而增加心律失常的风险。由于脓毒症时的交感亢进可降低地高辛的有效性。最近对180名脓毒症患者(86%的心房颤动患者)在入院后24小时内接受地高辛治疗的回顾性研究发现，在地高辛治疗后24小时内血流动力学参数有所改善，没有重大不良事件。该研究发现，在10年的时间里，发现只有180名患者使用地高辛，其结果支持在脓毒症合并房颤的患者中地高辛对血流动力学影响微小。然而，样本量小，周期长达10年，这些发现很难应用。虽然地高辛显示了积极的血流动力学效应，但对心衰患者狭窄的治疗窗，期所需的血药浓度监测，以及缺乏明确的浓度数据，使得地高辛成为BBs和/或胺碘酮无法控制房颤的患者的二线或三线选择。

对支持治疗的思考

支持治疗往往是ICU管理的基础。正压通气支持(PPV)和肾脏替代治疗(RRT)是危重病人的基础，其对心功能和液体状态的影响值得探讨。

正压通气支持

      关于脓毒症患者心力衰竭与PPV相互作用的尚不清楚。2016年欧洲心脏病学会(ESC)心衰指南建议维持血氧饱和度(SpO2)>90%，并支持在脓毒症中出现血流动力学不稳定的患者使用PPV。脓毒症指南将特定的PPV建议限制在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，支持低潮气量策略。在一项对脓毒症患者PPV的回顾性评估中，心功能不全与ARDS的进展或更糟糕的预后无关。

胸腔内压，特别是呼气末正压(PEEP)对心室功能影响重大。在正常吸气状态下，胸腔内压比主动脉腔内压下降幅度更大，从而增加左室后负荷。随着PPV的应用，这一效应被逆转，从而看到CO的潜在增加。然而，胸腔内压的正常增加降低了左心室的前负荷，这可以降低左室功能正常的患者的CO；然而，由于心力衰竭患者是慢性高容量的，前负荷降低对CO的影响可以忽略不计，而通过降低左心室后负荷可以改善CO增加。呼气末正压(通常为5-10 mmHg)是这种应用的关键，因为它可能通过减少左心室后负荷，减轻左心室扩张和降低心肌氧需求来增加CO。此外，PEEP尚可增加心脏表面压力，从而可能会减少冠脉血流量，然而，慢性心力衰竭患者的过容量状态可能使得PEEP降低LV后负荷的有益作用超过PEEP对心脏表明压力不利作用。如前所述，当PPVs增加胸腔压力时，将使用液体状态的评估(例如，中心静脉压)复杂化，从而降低这一参数的价值。

综上所述，PPV，特别是PEEP，应纳入对合并脓毒症的心衰患者的一般血流动力学评估。未来很有必要研究PPV在这一独特患者群体中的作用。

肾脏替代治疗（RRT）

对那些维持性透析和急性肾损伤的患者进行RRT的支持治疗及液体和电解质紊乱的控制是ICU的常见做法，RRT对合并脓毒症的心衰患者液体的影响值得讨论。最近，Barbar等人研究发现对于脓毒性休克早期急性肾损伤患者，早期RRT(12小时内)和延迟RRT(48小时之后)之间无显著差异。此外，危重患者早期RRT和晚期RRT的11个RCTs研究的荟萃分析发现，二组死亡率无显著差异，但早期RRT组导管相关感染和低磷血症的发生率更高。另一项心脏手术后危重患者的早期RRT和晚期RRT的荟萃分析表明，早期RRT有好处；然而，这些研究具有高度的异质性(I² = 56%)，作者特别指出，这些心脏手术后患者不同于脓毒性休克患者病理生理学状态可能是这些患者受益于早期RRT的潜在解释。综上所述，这些数据不支持脓毒症患者的早期RRT。

在HF中，RRT通常因其超滤作用发挥重要的液体清除作用。在因急性失代偿性充血性心力衰竭住院的患者进行的超滤与静脉利尿剂比较研究（Unload研究）显示，对发病24小时内住院的患者，入院48小时内RRT超滤优于利尿剂。

急性失代偿性心力衰竭的心肾抢救研究(CARRESS-HF)发现，对于因心肾综合征而住院的心衰患者，超滤并不比利尿剂治疗更好，且会恶化肾功能。该研究排除了脓毒症、血流动力学不稳定和使用升压药物的患者，这些结果很难一概而论。心力衰竭与RRT相关的低血压密切相关。脓毒症患者在RRT时CO和全身血管阻力的代偿性增加方面失调（往往需要药物维持），从而增加了对低血压的担忧。此外，左心功能障碍与透析中低血压的发生密切相关。

综上所述，脓毒症的早期RRT较晚期RRT并未获益。脓毒症合并心衰，尤其是心肾综合征的患者可应用RRT支持治疗，但不应RRT超滤来处理液体状态。脓毒症合并HF的患者RRT低血压的风险可能增加，尤其是合并HFrEF的患者，在这些患者中应谨慎应用RRT。

结论                       

脓毒症和心衰是危重患者常见的并发症，并造成复杂的病理生理状态。临床医生可能会犹豫是否实施指南指导治疗，特别是与液体复苏相关的治疗。然而，偏离传统的基于基础心衰患者的脓毒症治疗会导致较差的临床结果，并且目前缺乏相关数据支持。指南液体和血管加压剂的建议是安全的，可能会给心力衰竭或非心衰患者带来好处，而缺乏该实施可能对患者不利。除了一线脓毒症治疗外，多巴酚丁胺可能通过增加CO为脓毒性休克合并心衰患者提供额外的益处。此外，脓毒症期间不中断既往服用的BBs治疗可能会改善预后，但血流动力学不稳定时可能需要中断治疗，并在血流动力学稳定后恢复服用。脓毒症期间使用短效BB来减少心动过速和/或治疗房颤一直被证明是有效的，并值得进行大规模的临床试验。PPV和RRT可能对合并脓毒症的心衰患者有更明显的影响。展望未来，无论是通过EF测量还是通过其他HF分类措施(例如，美国心脏协会分期)，通过对患者人口统计学的具体报告来检查脓毒症的HF严重程度是至关重要的。除非有高质量证据支持，慢性心衰合并脓毒症应依指南进行治疗。