心源性休克中的肝肾衰竭

翻译：王征娴 编辑：未亚平

     器官功能障碍与心源性休克临床综合征有内在的联系。根据定义，器官灌注不足是循环休克的主要表现。严重或长时间的灌注不足会导致器官损伤，表现为脑、肺、肾或肝功能障碍。多达80％的心源性休克病例由急性冠脉综合征（ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死）引起的。与20世纪末相比，积极、早期的血运重建以及在设备齐全的ICU中对危重病人进行的现代管理，可以改善心源性休克患者的预后。尽管如此，心源性休克患者的死亡率仍然高得难以接受（院内和90天死亡率超过35-40％），并且在最近十年中，预后的良性发展已趋于稳定。机械循环支持或彻底的冠脉血运重建未能进一步改善与急性心肌梗死相关的心源性休克（CS-AMI）的生存率。除缺血或持续的血流动力学损害外，似乎还有其他机制与心源性休克的持续高死亡率相关。

     这篇综述将讨论心源性休克中肾脏和肝脏功能障碍的发病率、表现、管理和临床影响。

     心源性休克的治疗和结局是随患者症状和合并症的变化而变化的。心源性休克患者中有较高的高血压、糖尿病、明显的动脉粥样硬化疾病和慢性肾功能不全患病率，使他们更容易遭受“慢加急性”器官损伤。

     来自大型住院患者数据库（国家住院样本；> 440 000例因急性心肌梗死引起的心源性休克患者）的分析报告表明，在近乎三分之二的患者（64％）中存在非心脏（呼吸、肾、肝、神经或血液病）器官衰竭，其中约一半的患者存在两个或多个器官系统衰竭（占总人数的32％）。在2000年至2014年期间，各种器官衰竭的发生率呈逐步增长趋势，导致2014年（参考年份2000年）多器官功能衰竭的调整后优势比（OR）为4.6。呼吸衰竭（43％）和肾衰竭（35％）是最常见的器官衰竭类型，多变量分析表明它们使院内死亡风险增加近70％的独立相关因素。尽管肝功能衰竭较少见，但它与死亡风险密切相关OR [1.98；95％CI 1.94–2.04]。每增加一个器官系统衰竭，死亡率就会逐步增加。发生多器官衰竭的患者有较多的并发病，尤其是肾脏疾病的患病率较高。确实，管理心源性休克患者需要仔细监测、诊断和管理器官功能障碍和多器官功能衰竭。

     除患者特征外，心源性休克的病因可能在器官功能障碍的风险中发挥作用。尽管许多研究聚焦在CS-AMI患者的血运重建策略和血流动力学支持上，但很大一部分心源性休克患者还有其他的病因。

     器官功能障碍的发生率高度依赖于其定义以及数据是前瞻性收集还是回顾性评估。大多数关于心源性休克特异性器官功能障碍发生率的报告都是基于对登记信息的回顾性分析，因此结果取决于这些登记信息中可用的变量以及数据采集的性质和质量。基于诊断代码（即ICD-9 / 10）的管理数据库在识别需肾脏替代治疗（RRT）的病例时可能是准确的，但在识别不太严重的急性肾功能不全时缺乏敏感性。同样也适用于识别心源性休克和其他器官功能障碍。随机临床试验可以收集前瞻性数据，但研究人群受到纳入和排除标准的限制。

     肾脏损伤和功能障碍的报告最好应符合急性肾损伤（AKI）的KDIGO临床实践指南。但在心源性休克的研究很少这么做。虽然通常将肾功能定义为根据内源性过滤指标（eGFR肌酐；eGFR胱抑素c）估算的肾小球滤过率，但估算公式不适用于肾功能快速变化的情况。在各类研究中，对RRT或血液透析的需求被不同地视为AKI的标准或反映AKI的严重程度，或者被归类为终点事件。由于重症患者开始（或保留）RRT的临床指征可能会有所不同，因此需谨慎解释。

     评估肝脏损伤和功能障碍则更为复杂。肝损伤通常是通过检测血浆中肝酶的升高来确定的，例如转氨酶和胆汁淤积的标志物。它在急性心力衰竭中频繁发生，可能是由低血压导致的低灌注、充血或两者因素都有而诱发。在重症患者中观察到的缺氧性（或缺血性）肝炎通常是指转氨酶水平显著升高（> 20 xULN）的肝损伤。为了检测肝细胞损伤，丙氨酸转氨酶（ALT）是优于天冬氨酸转氨酶（AST）的首选标记物，尤其是在CS-AMI中，因为在心肌损伤中AST水平也会升高。急性肝衰竭（ALF）是一种具有多种病因的严重疾病。ALF存在几种定义和分类系统，通常包括了肝性脑病。肝功能障碍和肝功能衰竭在临床上表现为合成凝血因子和其他蛋白质（如白蛋白）的功能受损、糖异生作用受损和/或乳酸清除率降低引起的低血糖。 

     肾脏能接收大约25％的心输出量，使其在心源性休克中特别容易发生器官灌注不足。神经激素反应受循环休克激活后直接影响肾脏对水和盐的处理。尽管肾小球对血流和灌注具有自身调节机制，但肾脏的结构和功能对缺氧高度敏感（比如肾髓质内）。肾功能不全在临床上表现为少尿/无尿和滤过标记物（血浆肌酐或胱抑素C）水平升高。表1总结了AKI的分类

     在一项心源性休克的前瞻性多中心观察性队列研究中（CardShock研究），AKI的发生率为31％。AKI发生率在使用血浆肌酐（AKICrea）或胱抑素C（AKICysC）的定义之间没有差异。这与之前提到的大型注册研究中CS-AMI中AKI的发生率非常相似（35％），在其他报告中甚至更高。心源性休克中6％至27％的患者采取了RRT治疗。使用少尿作为AKI标准，可将心源性休克中大约50％的患者归为AKI。由于仅长时间（<0.5 ml / kg / h持续> 12小时）或严重（<0.3 ml / kg / h持续6小时）少尿会影响患者结局，因此将KDIGO 1期AKI尿量标准用于心源性休克尚需要进一步评估。

     在21世纪，心源性休克中AKI的发生率似乎随时间增加。多种并发症，特别是心力衰竭和广泛的肾功能不全，以及心源性休克中其他非心脏器官损伤的发生增加了AKI的风险。最后，心源性休克的病因也将影响AKI的发生率。与Takotsubo心肌病引起的心源性休克相比，CS-AMI中AKI的发生率似乎更高。

     在任何情况下，无论是否需要RRT，AKI都会增加心源性休克的死亡率（表2）。

     肝脏是一个大器官，具有丰富的血液循环，在心源性休克时有发生缺血或缺氧性损伤的风险。心力衰竭中发生的肝淤血也是心源性休克中肝功能障碍的可能机制。

     在心源性休克中，急性肝功能障碍的发生比肾脏损伤少见。在国家住院样本中，报告的心源性休克中肝衰竭发生率在过去十年中增加到10％以上。肝功能衰竭与调整后的死亡发生率相关，为1.98（95％CI 1.94–2.04）。在IABP-SHOCK II试验中，有18％的患者出现了低氧性肝炎（转氨酶水平> 20 x ULN）。低氧性肝炎的存在使心源性休克患者的死亡率增加了一倍。在Card-Shock研究中，58％的患者入院时即存在ALT升高。尽管其中一些升高可能与休克无关，但24小时内ALT升高20％（占患者的24％）与短期死亡率显著相关[危险比3.16（1.72-5.82）]。同样，肝损伤通常与心源性休克中多器官损害有关。

     有研究发现，75％的心源性休克患者存在低白蛋白血症（P-Alb <34 g / l）。心源性休克患者的平均白蛋白水平约为30 g / l，无论是幸存者还是非幸存者，在住院的第一天其白蛋白水平均显著下降。低白蛋白本身以及低白蛋白血症的程度与死亡率升高有关。尽管低白蛋白血症在心源性休克中高发的机制尚不清楚，但这很可能是心源性休克引起肝功能异常以外的原因。低白蛋白血症可能在休克的发展中起作用，并预示着心源性休克患者的预后较差。

     心源性休克中肾脏和肝脏功能障碍的管理包括几个标准。首先，尽可能地预防器官损伤，避免器官损伤和功能障碍的恶化。对于心源性休克的患者，主要目标是给予足够的组织灌注和氧气输送（心输出量）。需要重复的临床评估和密切的血液动力学监测，以尽量减少灌注不足的时间。血乳酸常被用作心源性休克中低灌注的指标，且乳酸水平通常会在24小时内恢复正常。在心源性休克中，高基线的乳酸水平和缓慢的乳酸清除率也被证明与低生存率有关。由于淤血可能是造成器官损伤的重要原因，因此液体管理应旨在优化血液动力学而不引起静脉充血。应避免任何医源性的肝肾损害。

     其次，器官功能障碍的检测需要重复进行血液采样（间隔12至24小时），以测量肌酐（或胱抑素C）和肝功能（ALT、碱性磷酸酶、胆红素、白蛋白、INR、凝血因子），并采用适当的标准诊断肾和肝功能障碍及其严重程度（表1）。重症患者最好监测每小时尿量，但轻-中度少尿（0.3-0.5 ml / kg / min）和持续时间短（<12 h）且功能指标不随之升高的少尿可能与心源性休克AKI无临床相关性。在此阶段，需要进一步的研究来确定是否需要采取任何干预措施以及是否有助于预防AKI的发展。应每天对肝脏淤血（肝脏肿大、上腹部疼痛）进行临床评估。肾脏和肝脏的影像学检查（腹部超声）可用于排除器官功能障碍的一些特殊原因，比如肾积水或血栓栓塞性并发症。

     第三，尽管具有挑战性，但最近的数据强调了管理存在多器官功能障碍和衰竭的心源性休克患者的重要性，并且本期刊也对此有综述发表。

     在心源性休克的患者中，通常需要使用血管加压药。大多数指南推荐使用去甲肾上腺素作为首选的血管加压药。最近关于肾上腺素与死亡率升高、难治性休克和更严重的器官损伤相关的数据提示，需重新评估其在心源性休克中作为血管加压药的适用性。值得注意的是，迄今为止，使用机械循环支持尚不能显示出心源性休克患者的死亡获益，并且对器官功能的影响尚不清楚。

     对于AKI中的液体管理和管理目标，有更具体的指南和建议。液体管理应仅旨在达到和维持容量平衡，因为过多的水合作用会导致肾脏和临床结局恶化。尽管不建议将其用于预防或治疗AKI，但大多数心源性休克患者仍可使用速尿。袢利尿剂可用于管理液体状态和容量超负荷。建议对重症患者进行速尿激发试验（初次使用袢利尿剂的静脉注射1 mg / kg；既往曾使用过袢利尿剂的静脉注射1.5 mg / kg），以确定（无反应）患者会发展为严重（III期）的AKI。在接下来的2h（100 ml / h）内尿量为200 ml的患者被归类为有反应。改变管理是否会改善无反应患者的预后尚待确定。在心源性休克中尚未评估速尿激发试验。RRT可以在必要时处理液体超负荷以及严重的酸碱或电解质失衡。单独的少尿不提示RRT的启动，最好将RRT限于严重AKI阶段的治疗。RRT的最佳时机尚不确定。

     肝功能障碍的治疗主要通过支持措施以及根据需要纠正凝血障碍来进行。缺血性或缺氧性肝损伤具有很高的自主恢复率。在心源性休克中，肝性脑病很难与因灌注不足或缺氧性脑损伤引起的精神错乱或精神状态改变相鉴别。严重肝损伤和功能障碍的特征应提高对肝性脑病的怀疑。

     死亡率危险分层应成为心源性休克患者常规治疗的一部分。在重症监护室中，使用SOFA、SAPS或APACHE II / III / IV评分系统等工具进行危险分层已经很成熟。大多肾功能和肝功能参数包含在危险评分中，并且它们的表现也在ICU心源性患者中得到了评估。

     CardShock风险评分和IABP-SHOCK II风险评分是针对心源性休克患者发展而来的。两项评分均使用入院或就诊时的数据进行死亡危险分层。其中的变量包括：乳酸作为血流灌注不足的标志、脑功能障碍、肾脏和心脏功能以及血葡萄糖（表3）。最近，在510名心源性休克患者中对两项评分的鉴别和校准进行了验证，并与SOFA和APACHE II进行了比较。CardShock、IABP-SHOCK II和SOFA对院内死亡率显示出良好的校准和鉴别力（AUC分别为0.76、0.73和0.76）。APACHE II在心源性休克中的鉴别力略低（AUC 0.71），校准不佳。值得注意的是，该验证研究中的大多数患者的风险评分均较低。IABP-SHOCK II评分仅适用于CS-AMI患者，但CardShock也可用于非ACS引起的心源性休克。术后患者不能使用CardShock。SOFA的优势在于包含了肌酐和胆红素作为肾功能和肝功能的标志物，并且可以连续使用（每日评估）以评估器官功能障碍的发展。

ACS 急性冠脉综合征；CABG 冠脉搭桥；eGFR 估算的肾小球滤过率；LVEF 左室射血分数；MI 心肌梗死；PCI 经皮冠脉介入

     更加关注于器官功能障碍的病理生理学、发展和管理可能是提高心源性休克患者生存率的一种方式。目的是在真正的功能障碍出现之前，尽早发现器官损伤，并对心源性休克的严重程度进行快速、可靠的危险分层。在心源性休克中，与血流动力学损伤、血管应激、纤维化和器官损伤等相关的几个新的生物标记物正被积极研究。这些生物标志物反映了在心源性休克中被强烈激活的几个途径，并与器官功能障碍的存在和严重程度相关，还可预测结局。其中一些生物标志物，例如DPP-3和Galectin-3，似乎对心脏功能有直接影响，也可能成为干预的目标。特别有趣的是，在小鼠模型中发现AKI激活了Galectin-3途径，直接导致了心脏损伤和功能障碍，但该作用在Galectin-3敲除小鼠或通过药物作用阻断Galectin-3激活后被抑制。这在心源性休克的病理生理学和治疗方面打开了心脏和器官之间相互作用的新观点。

     肾脏和肝脏功能障碍是治疗心源性休克患者的临床挑战。主动监测和时刻警惕是发现器官损伤的关键，因为肝肾功能不全的发生和严重程度与生存率降低有关。心源性休克患者的危险分层应包括对器官功能障碍的评估。反映不同病理生理途径的生物标志物可能会增加我们对心源性休克机制的了解，并有可能成为治疗靶点。