感染性休克是否应该使用血管扩张药(下)

翻译：顾乔       排版：杨靖

特定的血管活性药物在感染性休克中的应用

多巴酚丁胺

    尽管多巴酚丁胺目前被推荐用于感染性休克以改善心输出量和纠正低灌注，但其真正的临床益处仍存在广泛的争议。早期研究表明多巴酚丁胺对宏观血流动力学、肝微循环、内脏灌注和组织氧供具有有益作用。然而，对内脏大循环血流量、肠道总微循环血流量和舌下微循环的影响存在争议。相反，关于多巴酚丁胺对脓毒症或内毒素血症时肠绒毛微循环血流量分布的影响的信息有限，但是有利的。测量总微血管血流及其分布(比如估测血流分布的异质性)可能比肠系膜总动脉血流测量更具相关性。有趣的是，低剂量多巴酚丁胺对微循环血流的有利作用似乎与宏观血流动力学分离。事实上，在人类脓毒症和实验脓毒症的过程中，宏观和微观血流动力学之间明显的“分离”是临床观察研究中经常描述的一种现象，并在专家意见中被强调。微循环血流分布应该是组织灌注的最终决定因素，而不仅仅是宏观血流动力学参数的正常化。从这个意义上说，多巴酚丁胺可以对微血管血流分布产生有利影响，进而影响肠粘膜细胞耗氧能力。

    还没有随机对照试验比较多巴酚丁胺和安慰剂对临床结果的影响。尽管如此，多巴酚丁胺已经作为复苏策略的基本组成部分被纳入了一些标准复苏策略。多巴酚丁胺在脓毒症和感染性休克患者中的使用被包括在早期目标导向治疗的原始方案中(EGDT)。在这项研究中，15.54%的EGDT组患者在72小时内接受多巴酚丁胺治疗。虽然EGDT组患者住院时间显著降低，28天与60天死亡率作为最终影响结果并没有被发现。然而，也并没有报道与多巴酚丁胺相关的不良反应显著增加。随后对感染性休克患者进行的随机对照试验未能证明这种策略的临床益处。在这些试验中，多巴酚丁胺在EGDT中的使用明显高于标准护理组(ProCESS试验8.0 vs. 1.1%;P < 0.001；而ProMISe试验分别为8.0 vs 1.1%;P < 0.001；ARISE组分别为15.4 vs 2.6%;P < 0.0001)。同样，没有明显的不良事件可以归因于多巴酚丁胺的使用。其他多中心随机对照试验比较了330例感染性休克患者多巴酚丁胺联合去甲肾上腺素与肾上腺素的组合对比分析，在28天的全因死亡率上没有显著差异，研究组之间在血管加压素需求或不良反应上也没有显著差异。然而，多巴酚丁胺加去甲肾上腺素组在实验期间的乳酸和葡萄糖水平较低。

    最后，最近的一项meta分析显示，去甲肾上腺素和多巴酚丁胺联合应用可降低感染性休克低心排患者28天的死亡率。而另一项研究表明，感染性休克中以扩血管药物为基础的治疗方案提高生存率的可能性最大。因此，经过多年的尝试来证明多巴酚丁胺的临床效益，这些分析的结果显然支持对脓毒血症性休克患者使用多巴酚丁胺。然而，这种meta的结果应该被仔细考虑，因为纳入的研究的异质性仍然相当高。

左西孟旦

        左西孟旦的使用与急性和慢性心力衰竭以及心脏围手术期患者的有益作用相关。然而，尽管其作用机制具有潜在的优势，但其在感染性休克中的价值仍存在很大争议。在脓毒症的实验模型中，左西孟旦在恢复心功能方面优于多巴酚丁胺和米力农。其他实验数据表明，左西孟旦可以调节炎症反应表达。脓毒症的实验模型提示左西孟旦和去甲肾上腺素在恢复心输出量方面具有相当的作用，但对微循环血流量无显著影响。然而，左西孟旦在组织水平上与较好的氧分压(pO2)有关。人类和实验研究都显示左西孟旦对肝血流、舌下微循环和肠粘膜内酸中毒有益。

    一项早期前瞻性随机对照试验研究了28例感染性休克和左室射血分数下降(LVEF <45%)患者在常规治疗48小时后的全身和局部血流动力学。左西孟旦增加LVEF，降低左心室舒张末期容积，增加胃粘膜流量和肌酐清除率，同时加速乳酸正常化。然而，左西孟旦对预防急性脏器功能障碍的脓毒症有一定的作用；LeoPARDS试验研究了该药对515例感染性休克患者的疗效，在标准治疗中加入左西孟旦并没有导致较轻的器官功能障碍或死亡。这项试验招募了大量的感染性休克患者，所以左西孟旦的益处不足是由于并非所有患者都有心功能障碍。然而随后对其子研究数据的亚分析证实，左西孟旦对有心脏功能不全的患者没有益处。其他评估左西孟旦对老年脓毒症患者器官功能障碍影响的研究也显示左西孟旦对器官衰竭的发展没有好处。

    左西孟旦在脓毒症和感染性休克患者中的作用研究的meta得出了矛盾的结果。有描述了与普通治疗方案相比，左西孟旦在感染性休克中的有利结果。然而，最近一项包括10项研究和1036例脓毒症和感染性休克患者的meta显示，左西孟旦对死亡率(OR 0.89,95% CI, 0.69 - 1.16, P=0.39)并无益处，尽管左西孟旦能更有效地降低乳酸水平和改善心功能。与左西孟旦和多巴酚丁胺相比，左西孟旦对有心功能障碍的患者的死亡率没有显著获益。同样，最近的其他meta显示，在脓毒症和感染性休克患者中，左西孟旦没有证据表明比多巴酚丁胺优越。然而，这些作者发现死亡率数据存在显著的异质性，这阻碍了对数据的解释。

PDE-3抑制剂

    关于米力农在脓毒症和感染性休克中的应用的大部分信息来自儿科人群。早期研究表明，米力农和氨力农可能改善小儿感染性休克患者的心血管功能。米力农对脑膜炎球菌败血症和伴有严重外周血管收缩的紫癜患者也显示出有益作用。在实验脓毒症中，与安慰剂相比，米力农改善了中心静脉饱和度和乳酸水平。与此同时，米力农在实验性内毒素模型中证实可减轻小动脉血管收缩并提高功能性的毛细血管密度。心肌细胞的体外经脂多糖或肿瘤坏死因子-α处理,单独或在存在氨力农或米力农药物时，表现出可显著减少 (NF -κβ)因子和促炎细胞因子。

    所有的PDE-3抑制剂都有血管扩张作用，这可能会加剧脓毒症时的低血压，因此在这种情况下使用它们理论上可能会造成伤害。没有meta评估米力农对脓毒症或感染性休克患者的临床结果的影响

结论

        在脓毒症和感染性休克有心肌功能障碍或持续有组织灌注不足信号的情况下，尽管有足够的血管内容量调整，并通过液体复苏和血管活性药物支持达到平均动脉压目标，强心药仍应被考虑。强心药的使用主要基于生理数据。尽管如此，最近的meta显示强心药的使用可以改善患者死亡率，尤其是存在对心功能障碍的患者。

（完）