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ICU患者流感相关的肺曲霉菌病的回顾性研究和专家共识(下)

发布时间:2020-08-25 浏览量:9114次 来源:杭州市第一人民医院

翻译:方杰       排版:杨靖



摘要


目的侵入性肺曲霉病在重症监护室(ICU)收治的流感患者中有越来越多的报道。用目前的方法对流感相关性肺曲霉病(IAPA)患者进行真菌疾病的分类已经证明是困难的,我们的目标是为IAPA制定新的诊断标准以促进临床研究。

方法:29位国际专家组成的小组回顾了目前对IAPA的流行病学、诊断和管理的认识,并通过专家共识提出了IAPA的诊断标准。

结果:由于IAPA可以广泛存在于各种宿主中,因此提出的纳入标准并不包括宿主因素。纳入标准被定义为ICU呼吸窘迫患者流感测试阳性。除此之外,诊断为IAPA患者需要有侵入隔膜的真菌组织学证据和曲霉菌的真菌学证据。疑似IAPA患者需要半乳甘露聚糖检测或者支气管肺泡灌洗液曲霉培养阳性或者肺部浸润的免疫学证据或者支气管镜下支气管炎上呼吸道标本培养阳性或者新近形成的空洞型病灶。IAPA的诊断标准可能对新冠肺炎相关的肺曲霉菌病患者的分类有所帮助。同时需要更多的研究来发现曲霉菌病和新冠病毒肺部感染之间的相互作用。

结论IAPA诊断标准共识的提出将有助于新出现的急危重曲霉菌病的流行病学,诊断和管理。而且可能对CAPA的研究有所帮助。

关键词:病毒性肺炎,流感,新冠病毒,侵袭性曲霉菌病,ICU


IAPAICU的治疗选择和挑战

    IPA的一线治疗选择包括伏立康唑和艾沙康唑。其他的选择包括棘白菌素类与抗霉菌唑类的联合,以及在高耐唑类地区使用脂质体两性霉素B (L-AmB)。尽管脂质体两性霉素BICU曲霉菌病患者中的临床资料有限,对于多因素导致药代动力学变化的ICU患者来说,达到充分的药物剂量是一项挑战。不同于脂质体两性霉素B 和棘白菌素类,药物相互作用与唑类临床作用相关,药物遗传因素在个体间药物剂量变异中也很重要。伏立康唑的治疗药物监测(TDM)表明,剂量与毒性和效能之间存在明显关系。伏立康唑目标血浆浓度≥1.5-2 mg/L在野生表型IA治疗中与临床反应是相关的。血浆浓度(>5.5 mg/L)增加(神经)毒性的风险。建议使用较高的血浆浓度(>2 mg/L)用于治疗最低抑菌浓度升高的病原体(例如,> 0.25 mg / L)。对于艾沙康唑,没有可靠的血浆浓度目标,通常使用人群表现出良好反应的参与者的平均暴露量(2-4 mg/L)

ICUIAPA的抗真菌治疗选择和挑战

    鉴于金黄色葡萄球菌的联合感染经常出现,一种确切的药物相互作用与IAPA患者相关。同时使用氟氯西林的患者中,20例有11例检测不出伏立康唑的血浆浓度,其中的相互作用的机制还没有被完全阐明。类似的相互作用还没有在其他唑类药物中发现。许多其他的药物与唑类的相互作用有望在ICU中被发现。

       对于确认曲霉菌支气管炎的患者,雾化抗真菌治疗可能是一种有益的辅助治疗,达到良好的支气管内暴露。然而,气管内密集的亲脂性斑块可能不易渗透,何时,如何使用雾化抗真菌药物达到其效能有待进一步研究。ECCMID/ECMM/ERS曲霉菌指南回顾了抗真菌药物在妊娠早期的致畸和诱变潜力,并建议避免使用唑类药物,多烯类药物被认为是首选治疗方法。对于面临IAPA风险的孕妇,诊断处理优于抗真菌预防治疗。

       很少有证据表明ECMO对抗真菌药物暴露有影响,对于棘白菌素类,ECMO的影响是不确定的。专家认为,鉴于这些不确定性,建议使用任何抗真菌药物进行治疗药物监测(TDM),以确保有足够的药物剂量。


IAPA的专家共识

        专家小组讨论了IAPA的哪些定义更适用于临床研究,初步考虑了四个主要的关注方面:纳入标准,宿主,临床表现和类似于目前使用的EORTC/MSGERC分类的真菌学证据。

纳入标准

        除了流感诊断测试阳性外,患者还需要有与流感相匹配的临床表现。为了分辨清晰,这一标准应该被称为进入标准,而不是宿主因素。为了避免遗漏最初快速流感抗原检测呈阴性但随后入院检测(PCR)呈阳性的患者的情况,建议的时间窗为:ICU入院前1周至入院后72-96小时。纳入标准的共识是:患者因呼吸窘迫需在ICU治疗,流感PCR或抗原检测阳性。

宿主因素

        在EORTC/MSGERC标准和AspICU标准中都考虑了宿主因素,但在系统中将宿主因素考虑在内是必要的,因为在低患病风险的患者中进行曲霉菌试验时,假阳性的风险大大增加。临床医生必须考虑到患者的个体差异,以增加诊断侵袭性真菌疾病的正确率。然而,对于IAPA来说,关键的问题是疾病是否存在,而不是患者组是否比其他患者组有更高的患病风险。更重要的是,在一些中心,因流感而住进ICU的患者IAPA发病率可能更高。在这些患者中,不需要更多的自身因素来预测概率。虽然大多数IAPA病例至少有一种潜在的条件或者使用类固醇,但宿主因素并没有被包括在IAPA的标准中。


IAPA的疑似和确诊诊断标准

        区分已证实和可能的IAPA对临床试验很重要,而在临床实践中,人们不应该纠结于区分已证实和可能的疾病。

        确诊诊断标准包括患者符合纳入标准,有侵袭性真菌成分的组织学证据和曲霉菌存在的真菌学证据(通过曲霉菌PCR或从组织中培养获得)。在EORTC/MSGERC 标准中也描述的气管支气管炎(支气管镜下可见的气管和/或支气管溃疡或结节、假膜或斑块)是一个独立的因素。虽然通常需要组织活检来证明IAPA,但在气管支气管炎病例中,假膜脱落处的菌丝成分提示曲霉菌,以及通过培养或PCR鉴定出的曲霉菌,也可以进行诊断(1)

          符合疑似IAPA的病例必须符合纳入标准。在胸部X线或其他成像方式显示肺部浸润或支气管镜下有气管支气管炎证据患者中,血清GM阳性 (GM 指数>0.5)是诊断IAPA的重要依据(表1)。气管支气管炎患者肺部浸润证据可以不需要。


        对于有支气管内斑块或肺部浸润的患者,BAL GM阳性或气管抽吸物培养被认为是支持疑似IAPA诊断的真菌学证据。在细菌性肺炎患者中,曲霉菌仅从痰标本中培养出来,可能存在过度诊断和过度治疗的风险。在临床实践中,临床医师应考虑到,上呼吸道样本的阳性培养可能表明IAPA,但应追求血清、BAL GMBAL培养的一致性。然而,有一个问题是,背景发病率在不同的地区是不同的,这使得制定统一适用的通用准则是不容易的。因此,痰培养阳性的意义取决于特定地区的背景发病率。尽管任意一份呼吸道曲霉菌阳性的样本自身不足以将患者划分为疑似IAPA,但对于符合纳入标准的患者,一个新发的肺部空洞对IAPA的诊断具有指向性。因此,任何曲霉菌阳性的呼吸样本都是将患者分类为疑似IAPA的可靠证据,只要存在新发的肺部空洞证据。(表1;1


结论

        IAPA已成为流感的一种严重并发症,尤其是在ICU患者中,这种继发感染可能发生在任何患者身上,包括那些被认为发生IPA的风险较低的患者。IAPA的全球流行病学可能存在不确定性,部分原因可能是诊断不足。IAPA的临床表现包括侵袭性气管曲霉菌支气管炎,需要通过支气管镜观察气道内的斑块才能作出诊断。80%IAPA病例中曲霉菌培养和灌洗GM呈阳性,建议在ICU的流感病例中进行此类检测。依赖于纳入标准的诊断标准是以流感疾病和流感病毒检测为基础的。侵入型支气管炎和其他类型IAPA,有侵入性真菌菌丝,真菌学阳性证明为感染。在疑似病例中,GM阳性或在BAL中曲霉菌培养是主要的真菌学标准。

    专家组承认,迄今为止数据仍然有限来支持关于IAPA的定义、诊断和治疗,但是新建议的诊断标准将有助于临床研究,能够进行有效的研究比较,对监测也至关重要。基于高度的临床怀疑,认识到IAPA和早期抗真菌治疗和曲霉菌诊断是改善IAPA预后的关键。


IAPA的定义是否适用于covid -19相关的肺曲霉菌病?

    最近关于新冠病毒(COVID-19)流行期间 ICUIPA病例的报告提出了IAPA的这些措施是否可以应用到新冠肺炎相关性肺曲霉菌病(CAPA)的问题。尽管已报告的CAPA数量仍然有限,最近的两项研究报告的疑似CAPA病例,分别有9/27(33%)5/19(26%)COVID-19患者需要接受ICU治疗。虽然高病例数提示COVID-19患者发生IPA的高风险,但与流感相比,SARSCoV-2感染的发病机制存在许多差异。(表2)。

    在流感患者中,有几个因素被认为增加了IAPA的风险,包括流感引起的局部组织损伤、通过抑制NADPH氧化酶复合物而产生的免疫调节作用以及使用奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂治疗可能产生的后果。在SARSCoV-2中,病毒利用另一种受体进入人体细胞,这种受体在大气道中并不常见(表2)。因此,与IAPA相比,CAPA的侵袭性曲霉支气管炎风险可能较低。此外,还没有已知的SARS-CoV-2的直接免疫调节作用,这表明没有病毒感染直接相关的IPA风险增加。尽管IAPA的特点是快速致命感染与高真菌负荷,这种病程进展尚未报道在CAPA中。相反,来自法国一项研究中的9CAPA病例中有8例没有接受抗真菌治疗,死亡率与没有IPACOVID-19病例相似。与IAPA病例相反,事实上,几乎所有CAPA病例报告到目前为止血清GM阴性,问题仍然是COVID-19患者是否发展为侵入性疾病或只是曲霉菌定植。COVID-19本身可能不是IPA的危险因素,但是这种风险与其他治疗相关的风险因素有关,例如使用皮质类固醇激素或潜在的宿主因素。同时,COVID-19患者中曲霉菌的高复发率表明,可能存在有利于真菌在肺部生长的条件。我们认为,对于CAPA患者的分类,可以考虑使用IAPA的诊断标准。需要等待进一步的组织病理学研究,以了解更多的曲霉菌感染和SARS -CoV-2肺部感染之间的相互作用。


(完)









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