成人ICU患者贫血的管理和预防（下）

翻译：方杰  编辑：刁孟元

R2.2-建议心脏手术后ICU患者采用限制性输血策略(Hb输血阈值在7.5-8.0g/dL之间)，以便在不增加发病率和死亡率的情况下降低红细胞输注率。(1级+)（强烈共识）

三项大规模随机对照试验评估了择期心脏手术的输血阈值。最近对包括8838名和8886名患者的随机对照试验进行的两项荟萃分析，以及对另一项荟萃分析(包括7441名患者)的亚组分析显示，限制性输血策略组(血红蛋白输血阈值从7.5到8.0g/dL)和自由输血策略组(血红蛋白输血阈值从9.0到10.0g/dL)在30天死亡率方面没有显著差异。限制性输血策略还坚持对6个月死亡率的分析。在这些荟萃分析中，在限制性输血策略组中，每个患者输注的红细胞单位数明显较低，并且在包括心肌梗死、心律失常、中风、急性肾功能衰竭或感染在内的不良事件方面，两组之间没有显著差异。在心脏手术后ICU患者中，限制性输血策略在不增加发病率和死亡率的情况下减少血液制品的使用。

R2.3-可能不建议采用以血红蛋白>10.0g/dL为目标的自由输血策略，以降低血运重建或非血运重建急性冠脉综合征患者的发病率和死亡率。(2级-)（强烈共识）

几项回顾性研究报告了红细胞输注与心血管事件(再梗死、心力衰竭、中风)的高风险死亡率之间的关系。最近的一项荟萃分析证实了这些结果，其中当Hb低于8.0g/dL时，输血后死亡率无显著降低[OR 0.52(0.25-1.06)]，但当Hb大于10.0g/dL时，输血与死亡率增加有关(OR3.34(2.25-4.97))。然而，这项荟萃分析是基于包含许多混杂因素(年龄、合并症、出血)的回顾性研究。

目前只发表了两项随机干预试验。Cooper等人，比较限制性策略(红细胞压积24-27%)与自由策略(红细胞压积>30%)。自由策略与复合事件结局(死亡率、再发心肌梗死、心力衰竭发作)发生的增加相关38%比13%(p=0.046)。然而，在6年的时间里，只有45名患者被纳入其中。Carson等人，比较了限制性策略(Hb>8.0g/dL)与自由策略(Hb>10.0g/dL)。共纳入8个中心的110名患者。自由策略与复合终点(死亡率、梗死、后30天内的临时冠脉血流重建)(10.9%比25.9%，p=0.054)的降低并没有显著相关，和30天死亡率(1.8%比13%，p=0.032)的下降有显著相关。正在进行的前瞻性随机试验应该有助于确定这些人群的输血阈值。

R2.4-可能不建议采用以血红蛋白>10.0g/dL为目标的自由输血策略，以降低脑损伤患者的发病率和死亡率。(2级-)（强烈共识）

2012年进行的一项文献回顾包括6项试验和537名患者，其中4项试验针对创伤性脑损伤患者，1项针对脑膜出血患者，1项针对混合人群，比较了低输血阈值(Hb7.0-10.0g/dL)和高输血阈值(Hb 9.3-11.5g/dL)。这篇综述没有显示两种策略在死亡率方面的任何显著差异，但报告了限制性输血策略组住院时间较短。一项针对215名创伤性脑损伤患者的回顾性研究报告称，输血患者死亡率增加，神经并发症发生率高，住院时间延长。这些试验具有很强的异质性，没有检测到对总死亡率的影响，但它们提供了反对在创伤性脑损伤患者中输血的理由(住院时间长、血管痉挛、血栓形成、神经并发症等)。这可能证明建议的低输血阈值是合理的。一项采用2×2因子计划评估输血阈值和辅助促红细胞生成素治疗的前瞻性随机试验，在发病率和死亡率方面没有显示任何显著差异，但显示限制输血组的输血需求减少。几项随机试验目前正在进行中，可能有助于确定该人群的输血策略。

R2.5-不建议根据红细胞的储存时间选择红细胞单位来降低ICU患者的发病率和死亡率。(1级-)（强烈共识）

法国允许的红细胞最长保存期为42天。当有几个不同保存时间的红细胞可供输血时，标准程序包括先输注保存时间长的，以避免浪费珍贵的血液产品，并确保最佳的库存管理。红细胞在储存过程中会发生一定的变化，对红细胞和储存介质都有影响。这些变化被描述为“储存性病变”。在体外，实验和观察性研究，包括基于相对较小样本量的先驱ICU研究，表明与红细胞储存时间相关的有害影响的存在。两项大规模的随机对照试验，对照组(2430名患者)和输血组(4828名患者)已经在ICU患者中进行，没有显示红细胞储存对预后有任何影响。最近的两项荟萃分析分别基于在不同成人和儿科内科和外科人群中进行的16项随机试验和在ICU患者中进行的7项随机试验。在这些试验中，使用新鲜红细胞，即通常储存不到8天，几乎总是不到12天，在早期或晚期死亡率(ICU患者最多90天)、与输血相关的不良反应或输血后医院感染的发生率方面没有任何显著的益处。这些结论在ICU和心脏外科人群中仍然有效。因此，目前可用的结果不会质疑有关选择红细胞的标准程序。

R2.6--专家建议采取以输注单个单位的红细胞为基础的限制性输血策略，然后审查再次输血的指征，以便在不增加发病率和死亡率的情况下减少红细胞的使用率。（专家共识）（强烈共识）

据我们所知，在血液动力学稳定的贫血患者中，没有随机试验比较单个单位红细胞输注和多单位红细胞输注。单个单位输血是限制性输血策略的一部分，是患者血液管理(PBM)的基石。尽管缺乏高水平的证据，单个单位输血被包括在大多数指南中。这种类型的输血实践的好处是由许多因素支持的。首先，在血液动力学稳定型贫血患者中，单个单位输血没有过量风险。其次，单个单位输血可以减少红细胞的输入量。TRICC试验是第一个应用单个单位输血的大规模随机试验。这项研究的所有患者都接受了一个单位的红细胞，然后回顾了输血的适应症。其他评估输血阈值的随机试验也对所有患者进行了单个单位输血。虽然这些试验不能证明单个单位输血的益处，但它们支持了不存在与这种类型的输血策略相关的额外风险。

几项观察性研究已经报道了单个单位输血对每个输血事件和/或每个患者输注的红细胞单位数的影响。在一项在ICU血液病患者中进行的观察性研究中，将单个单位输血(应用于126名患者)与输注两单位红细胞(应用于186名患者)进行了比较。单个单位输血可以降低异基因干细胞移植受者输注的红细胞单位数(5.0单位比7.7单位，p<0.01)。在发病率和死亡率方面，两组之间没有观察到差异。在另一项血液肿瘤学患者的队列研究中，在每个化疗周期中，单个单位输血可以比两单位红细胞输注减少2.7单位的红细胞。

单个单位输血也是PBM方案的一个关键要素。在一项研究PBM管理方案的多中心试验中，在该计划实施后，70.9%的患者接受了单个单位输血(实施前为38%)，这是与降低红细胞使用率相关的一个独立因素。Oliver 等人，比较了两个6个月期间(实施PBM计划前后)的输血适应症，并报告说，单个单位输血是每个输血过程中红细胞从2个单位减少到1.5个单位的关键因素(p<0.0001)。

领域3：在ICU患者中，哪些非输血治疗能够减少红细胞输注和/或与贫血或输血相关的发病率和死亡率？

专家：Matthieu Legrand, Thomas Lescot, Armand Mekontso Dessap, Michael Piagnerelli

问题1：红细胞生成刺激剂(ESA)的使用是否降低了红细胞的使用率和或与贫血或输血相关的发病率和死亡率？

R3.1-可能建议在没有禁忌症的危重贫血(Hb≤10.0-12.0g/dL)和创伤患者中使用促红细胞生成剂，特别是有缺血性心血管疾病和/或静脉血栓栓塞病史的患者，以减少红细胞的使用和降低死亡率。(2级+)（强烈共识）

几项荟萃分析已经评估了红细胞生成刺激剂(ESA)在危重病患者中的使用情况。最大的荟萃分析包括34项研究(25项随机对照试验和9项观察性研究，共930,470名ICU患者)，表明ESA的应用对死亡率有积极影响[RR0.76，(0.61-0.92)。这荟萃分析证实了French等人进行的荟萃分析的结果。这包括9个随机对照试验，但只有7个是双盲的，总共有2607名危重创伤患者，这也表明服用ESA与降低死亡率有关[RR0.63(0.49-0.79)]。注意，只有Zarychanski等人的荟萃分析，基于7个随机对照试验，评估了ESA对红细胞需求的影响，并报告了红细胞使用率的降低，RR为0.73(0.64-0.84)。

然而，这些荟萃分析的作者考虑到研究的偏倚风险、不一致和不精确的高风险，降低了GRADE评分。在 Mesgarpour的荟萃分析中，随机对照试验包括10项在ICU患者中进行的旨在治疗贫血并对死亡率有潜在影响的试验，3项针对创伤性脑损伤患者的试验，以及13项试验，使用ESA作为ST段抬高心肌梗死的辅助治疗。每周治疗方案变化，静脉和/或皮下给药途径，以及治疗开始的时间，这样使得结果很难解释。主要的事件终点在ICU入院后5至30天之间的死亡率。并发症(包括深静脉血栓)在ESA组没有变得更多，但这些潜在的不良反应没有系统的调查和报告。因此，鉴于纳入的研究的异质性(Zarychanski等人的荟萃分析中I2=55%)，作者无法得出任何结论。没有关于接受ESA治疗的癌症患者疾病进展的数据。

鉴于这种不确定性，ESA治疗应该用于最有可能从这种治疗中获益的患者(贫血和/或创伤患者)。在贫血和/或创伤患者的这些亚组中，ESA对死亡率有重大影响，收益-风险平衡可能是有利的，特别是在住院时间较长(超过5天)的患者中。

这些研究中最常用的剂量是40,000 IU，每周皮下注射一次，联合补铁(口服，如果口服治疗耐受性差，则在反应不足或缺铁的情况下注射，通常将其定义为转铁蛋白饱和度<20%和/或铁蛋白<100μg/L)，血红蛋白摄入的阈值<12.0g/dL。因此，向Hb≤为10.0g/dL-12.0g/dL的患者建议这些治疗方案。

R3.2-专家建议，当血红蛋白稳定在10.0和12.0g/dL之间时，停止使用促红细胞生成剂，以降低发病率和死亡率。（专家共识）（强烈共识）

在大多数在危重病患者中评估ESA的随机对照试验中，当Hb超过12.0g/dL的阈值时停止ESA的给药。对9个试验的荟萃分析显示，使用高Hb目标(≥12.0g/dL)与低Hb目标(10.0-12.0g/dL)相比，接受ESA治疗的5143名非危重慢性肾脏疾病患者的死亡率更高[RR：1.17(1.01-1.35)。在这项荟萃分析中，使用高目标值也与动静脉通路血栓形成风险增加相关[RR1.34(1.16-1.54)]。

问题2：是否应该给ICU病人用铁来降低红细胞使用率，及发病率和死亡率？

R3.3-可能不推荐使用铁来降低ICU患者的红细胞使用率及发病率和死亡率，除非与促红细胞生成剂联合使用。(2级-)（强烈共识）

许多研究已经证明，静脉注射铁可以显著提高贫血患者通常是缺铁性贫血的血红蛋白浓度，在非危重症环境下(例如，在骨科手术前)，达到最大疗效的时间为3-4周。大多数特别涉及ICU患者的研究包括因外伤或手术后入院的患者，排除了脓毒症患者。他们评估了系统的铁摄入情况(有无贫血)，但没有评估缺铁的治疗(也就是说，患者没有在缺铁的诊断基础上)。在最近的一项荟萃分析中，包括6个随机的安慰剂对照试验，静脉(5个试验)或口服(1个试验)铁剂给药与住院期间输血率降低无关，但与出院时较高的血红蛋白浓度有关。然而，这种血红蛋白升高的临床相关性似乎非常有限[+0.31(0.04-0.59)g/dL]。

口服铁在普通人群中似乎不如静脉铁有效，但在ICU患者中可用的数据很少(两项随机试验评估了总共305名患者的口服铁与不补铁的效果(输血率OR为0.82(0.54-1.25))。虽然一项包括所有人群的荟萃分析表明感染的风险增加，但在ICU患者中没有观察到增加的风险。最后，描述了使用静脉铁的过敏反应风险，据报道，使用右旋糖酐铁的发病率为68/10万(57.8-78.7)，而不使用右旋糖酐的铁的发病率为24/10万(20.0-29.5)。报告的风险最低的是蔗糖铁。新的分子与更低不良事件的风险有关。由于在危重病患者中进行的研究力量不足(Pieracci等人的研究中最多包括97名患者)，没有观察到对ICU住院时间或死亡率有显著影响。

大多数关于使用ESA的试验也明确了铁缺乏或系统性补铁。这些试验还评估了系统的铁补充和在ICU环境下很难诊断的无须纠正的铁缺乏症。Pieracci等人的研究结果表明，口服铁可以有效地减少缺铁患者的输血，但对非缺铁患者则无效。然而，还没有发表的研究对缺铁症的治疗进行评估。

问题3：ICU患者是否应该服用维生素B12或叶酸来降低输血及发病率和死亡率？

R3.4-没有关于给ICU患者服用维生素以减少红细胞输注和/或与贫血或输血相关的发病率和死亡率的建议。（没有推荐）

没有关于ICU患者(具有选定的事件结局)服用维生素B12的数据。两项试验报告了ICU患者预防性补充叶酸的效果。一项试验报告，与未接受叶酸补充的患者(27%，n=37)相比，接受每日5毫克(0%，n=22)或每周50毫克(4%，n=24)叶酸静脉补充的患者在治疗7天后(血浆叶酸浓度<2.7 ng/mL)出现叶酸缺乏症的比例较低。两组患者基线叶酸缺乏的比例不同，因此很难评估干预的效果。在另一项评估两种静脉叶酸补充策略(每天0.5毫克与单剂50毫克)对获得性叶酸缺乏的ICU患者的效果的试验中，作者报告了第11天血浆和红细胞叶酸浓度的增加。观察到的变化不能完全归因于在没有控制变量情况下进行的这种干预。

然而，世卫组织建议的每日摄入量为每天0.4至1毫克叶酸和2.4克维生素B12。世卫组织还将叶酸缺乏定义为血清叶酸<10nmol/L(4.4μg/L)或反映长期状态和组织储备的红细胞叶酸<305nmol/L(<140μg/L)。血清维生素B12<150pmol/L(<203 ng/L)提示维生素B12缺乏，高水平不排除维生素B12缺乏，必须检测血中甲基丙二酸(>271nmol/L为维生素B12缺乏)。